氢气的非特异性效应特点，决定了氢气在临床疾病治疗方面难以发挥药到病除的神奇效果。不过人类疾病有许多没有特异性治疗药物。例如本文所讲的川崎病，这种疾病存在明确的血管炎症，导致心脏动脉产生血管瘤。临床上虽然使用静脉注射免疫球蛋白疗法，但并不能解决根本问题。本案例说明，氢气吸入能逆转已经形成的血管瘤。这在临床上应该是神奇效应。当然个案的证据层次不高，还需要更多研究进一步验证。介绍这个案例的医生是台湾专业治疗川崎病的专家，对这个问题有比较好的判断。因此我们全文转发。他去年也和其他学者共同探讨过氢气治疗新冠状肺炎和川崎病，不过这次并没有引用该文献。我在文章后附加上。

川崎病(Kawasaki disease, KD)是许多国家儿童最常见的获得性心脏病，尤其是亚洲国家。这种急性发热性全身血管炎最早由川崎富作博士于1967年用日语报道，1974年用英语报道[1]。最初被称为粘膜皮肤淋巴结综合征(MCLS)，后来以川崎博士(1925-2020)命名为川崎病(Kawasaki Disease, KD)或川崎综合征(Kawasaki syndrome)，以纪念他的贡献。川崎病主要影响5岁以下的幼儿，尤其是日本、韩国和中国等亚裔儿童。目前，川崎病的病因尚不清楚(2-4)，但遗传背景和环境影响已被证明是疾病易感性的重要因素。

自1983年引进静脉输注免疫球蛋白IVIG治疗以来，动脉瘤形成被认为是川崎病幸存者最严重的并发症。根据美国心脏协会(AHA) 2017年的声明，大型或巨大的动脉瘤(直径大于8毫米)不会“分解”、“退化”或“重塑”。Friedman等人(5)报告了2860例川崎病患者，发现17%的患者有动脉瘤，中等大小动脉瘤在发病后4个月消退的概率为0.3，在发病后24个月消退的概率为0.5。Kato等人(6)报告了598例川崎病患者的结果，发现25%的患者被诊断出动脉瘤，49%的患者在6至18个月后腔内尺寸降至正常。

根据AHA建议的川崎病标准治疗方法，急性期后没有有效的抗炎治疗动脉瘤形成的方法。对于急性期治疗后出现动脉瘤形成的川崎病患者，最可能使用的是抗血小板或抗凝药物。然而，目前还没有治疗血管炎的方法。然而，相当多的证据表明川崎病的冠状动脉仍有炎症。血清学证据表明，持续性动脉瘤患者有持续的系统性炎症，血清淀粉样蛋白A和白细胞介素-6水平较高，高敏感性c反应蛋白，白细胞中FcγR2B高甲基化，以及PET扫描的影像学证据(7)。对于动脉瘤形成的川崎病患者可能需要额外的抗炎治疗。在本研究中，我们报道了1例川崎病患者吸入氢气后中度动脉瘤出现退行性形成，并对相关文献进行了回顾。

 

病例情况

2019年，一名此前健康的10岁台湾男孩因高烧12天住进了另一家医院。入院前双侧结膜注射，唇颈部红斑，淋巴结肿大。未观察到卡介苗部位硬化，也未发现皮疹或肢体硬化。入院儿科病房后，实验室分析显示轻度白细胞增多(10,600/μl)、血小板增多(55.7万/μl)、c反应蛋白(CRP)升高(132.22 mg/L)，无急性肝、肾损伤。入院第1天(疾病第12天)的二维超声心动图显示右冠状动脉(RCA)有4.12 mm的动脉瘤(BSA-adjusted Z评分= 3.17)，RCA和LCA普遍扩张。入院时(第12天)给予大剂量静脉注射免疫球蛋白(IVIG, 2g /kg)。出院后，RCA仍然发展到中型动脉瘤直径6.08毫米(Z得分:4.85)和35 mm长度(第20天)(图1)。

父母直接在家里给患儿吸入氢气，每天至少1 h(77%氢和氧23%,70 ~ 75升/小时)自己直到动脉瘤回归。随访超声心动图显示动脉瘤消退，动脉瘤的RCA直径5.37 mm，长度12 mm(患病第34天)，4.56 mm × 8.68 mm(患病第48天)，4.16 mm(患病第62天)。中等大小动脉瘤在发病138天恢复到正常范围，直径2.91 mm (Z评分= 1.46)(图2)。以下实验室数据显示肝酶(天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶24/17 U/L)正常，肾功能(血尿氮/肌酐:18.0/0.52 mg/dl，估计肾小球滤过率:大于60 ml/min)，总白细胞数:11,800/ul(白细胞增多)，血红蛋白:14.2 g/dl，血小板:258,000/ul，段数:67%，淋巴细胞:26%，单核细胞:5%，嗜酸性粒细胞:0%，嗜碱性粒细胞:0%，钠:143 mEq/L，钾:3.7 mEq/L，氯:107mEq/L，白蛋白:4.6 g/dl，钙:9.7 mg/dl，嗜酸性粒细胞阳离子蛋白:2.0微克/升，总免疫球蛋白E: 107 KU/升。急性和慢性阶段(吸入氢气后)的实验室数据见表1。本研究采用病历回顾的方法，并经长庚纪念医院机构审查委员会(IRB)批准(IRB编号:: 201900827 b0)。

 

 

Figure 1. Aneurysm formation over middle right coronary artery (RCA) with a diameter of 2.9 mm near the ostia, gradual dilation to maximum diameter of 6.08 mm near the middle 1/3 of RCA with length of 3.5 cm and distal RCA diameter of 3.11 mm (posterior AV groove) (A). (B–D) showed Left coronary artery (LCA), Left anterior descending artery (LAD) and Left circumflex coronary artery (LCX). (B) Left coronary artery (LCA): 2.24 mm (Z-score: −0.57) in diameter. (C) Left anterior descending artery (LAD): 2.17 mm (Z-score: +0.46) in diameter. (D) Left circumflex coronary artery (LCX): 1.7 mm in diameter.

 

 

 

Figure 2. Normal inner diameter and origin of coronary arteries; regressed right coronary artery with a diameter of 2.91 mm (A) and normal left coronary artery (LCA) (B). (B) Left coronary artery (LCA): 2.82 mm (Z score = +0.4) in diameter.

表1。川崎病急性期和慢性期(吸入氢气后)的实验室资料。

 

 

讨论和评估

冠状动脉动脉瘤的形成是川崎病最严重的并发症，可能有终身的影响。目前，对于急性期IVIG治疗后出现动脉瘤形成的川崎病患者还没有任何有效的治疗方法，当动脉瘤进展时情况更糟。川崎病合并动脉瘤患者只使用抗血小板和抗凝药物，对冠状动脉炎无抗炎作用。对于住院期间急性期IVIG耐药的川崎病患者，建议使用其他抗炎药物，包括类固醇、肿瘤坏死因子阻滞剂和免疫调节剂。然而，这些抗炎药还没有开给已经形成冠状动脉瘤的川崎病患者。

Wang等报道一氧化氮(NO)介导的炎症反应在川崎病冠状动脉病变的发病机制中发挥着非常重要的作用(8)。Yahata等(9)报道炎症和氧化应激与多种疾病密切相关。氧化应激在川崎病甚至多系统炎症综合征(misc)的病理过程中发挥着重要作用(10,11)。活性氧(活性氧)的过量产生会增加氧化应激，从而引发炎症反应和活性氧代谢物的无尽恶性循环。氧化应激已被证明在川崎病患者动脉硬化的发展中具有重要作用，并与早期儿童川崎病患者内皮功能障碍密切相关(12)。此外，川崎病患者同时发生氧化和硝化应激可能导致心血管并发症(13)。IVIG治疗川崎病可有效降低引起血管炎的氧化应激。尿液中8-iso-PG水平改变是IVIG对川崎病氧化应激有效性的有用标志(14)。成人动脉粥样硬化发展的危险因素，如CRP、氧化应激和炎症细胞因子，在川崎病的远期和急性期也均增加(15)。综上所述，氧化应激和硝化应激在川崎病血管炎和冠状动脉病变的发病中起着重要作用。

Ohsawa等人(16)报道，氢气是一种有效的抗氧化剂，有助于调节氧化应激和炎症反应。他们研究表明，氢气可以减少有害活性氧的氧化剂，从而保护细胞免受氧化剂诱导的损伤。据报道，吸入氢气可降低炎性细胞因子的水平，包括TNF-α、IL-1β、IL-6和缺氧诱导因子1 α(17)，这些细胞因子在川崎病中均升高，在冠状动脉病变CAL形成时川崎病甚至更高。Long等人报道氢气通过降低血管内皮生长因子(VEGF)-α的表达对视网膜分支静脉闭塞大鼠模型具有保护作用(18)。局部VEGF-α及其信号通路与lcwe诱导的川崎病小鼠模型CAL的发生有关(19)。Zhang等人也报道了氢气后适应改善了主要由动脉瘤破裂引起的蛛网膜下腔出血(SAH)，神经元焦变性部分通过线粒体ATP敏感K通道/ERK1/2/p38 MAPK信号通路(20)。这些证据支持氢气可能对与川崎病相关的血管炎的破裂或闭塞有效。Cole等人表明吸入氢气在健康成人中似乎不会引起临床显著的不良反应。虽然这些数据表明吸入氢气可能具有良好的耐受性，但未来的研究需要进一步评估其安全性，尤其是在儿童中(21)。

总之，氧化应激和炎性细胞因子在川崎病和CAL形成中升高可能受益于氢气吸入。川崎病患者吸入氢气后动脉瘤消退与炎性细胞因子抑制的相关性也有待进一步研究。在进行文献回顾后，我们确定我们回顾性地报告了第一例川崎病患者冠状动脉瘤形成，吸入氢气后发生逆转。

 

 

作者Ho-Chang Kuo郭和昌博士，毕业于台湾阳明大学，1999年获得医学博士学位，2011年获得台湾长庚大学临床医学研究所博士学位。郭医生曾在高雄长庚纪念医院及长庚大学担任儿科医师、内科科学家及教授

Hydrogen Gas Inhalation Regressed Coronary Artery Aneurysm in Kawasaki Disease-Case Report and Article Review Front. Cardiovasc. Med., 12 May 2022 | https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.895627

Chen KD, Lin WC, Kuo HC. Chemical and Biochemical Aspects of Molecular Hydrogen in Treating Kawasaki Disease and COVID-19. Chem Res Toxicol. 2021 Apr 19;34(4):952-958. doi: 10.1021/acs.chemrestox.0c00456. Epub 2021 Mar 15. PMID: 33719401.