溃疡结肠炎治疗药物新希望：释氢气硅
硅氢材料抗氧化效应新假说溃疡性结肠炎是一种炎症性肠病(IBD)，因大肠粘膜炎症引起糜烂或溃疡的隐源性慢性疾病。虽然其确切的病因尚未完全阐明，但溃疡性结肠炎的发病是由于不适当的侵略性炎症反应。由于初期治疗仅限于对症治疗，因此人们迫切希望开发新的治疗剂。
溃疡性结肠炎的发病机制之一是活性氧(reactive oxygen species)在肠道黏膜内积聚的氧化物，具有很强的氧化作用。这种氧化物的积累会影响各种转录活性和磷酸化信号，从而引起炎症。特别是，脂过氧化物(LPO)水平的增加会破坏大肠内皮细胞，加重结肠炎的症状，进而发展为结肠癌3。事实上，内源性抗氧化酶会影响结肠炎症状的严重程度。缺乏谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的小鼠会自发发生结肠炎。此外，在一些研究中，在小鼠体内给予超氧化物歧化酶(SOD)5或过氧化氢酶6，以及在SOD过表达小鼠7中发现结肠炎相关症状得到缓解。因此，氧化应激在很大程度上参与了结肠炎的发生和加重，而合适的抗氧化剂可能是溃疡性结肠炎的有效治疗药物。
2007年据报道氢分子是一种抗氧化剂，可以专门中和有害的活性氧，羟基自由基8。它有望成为一种特别有用的抗氧化剂，因为它具有良好的渗透性，而且没有副作用。自发现以来，氢分子对各种疾病的疗效，如缺血再灌注损伤、IBD9和肝炎都有报道。
我们的硅基试剂在水的反应中产生氢。由于与硅基试剂反应的直接反应底物是氢氧根离子，反应溶液的pH越高，硅基试剂产氢量越大。根据研究发现，这种材料的产氢的持续时间也很长。因此，口服硅基制剂可在环境为中性至弱碱性的大肠内持续产生大量氢气。事实上，在帕金森病中，以硅为基础的药物治疗可以抑制肾功能衰竭的发展和运动协调能力的下降。保持大肠内充满抗氧化剂可能是缓解溃疡性结肠炎症状的有效手段，因为大肠是主要的炎症部位。
在IBD研究中，右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎动物模型比其他化学诱导的实验模型具有一些优势，因为它快速、简单和可重复性13。因此，我们利用dss诱导的溃疡性结肠炎模型，研究了基于硅的药物对溃疡性结肠炎的治疗效果。
关键结果：硅基制剂对溃疡性结肠炎症状有明显的缓解作用
为了验证硅材料是否能预防溃疡性结肠炎的恶化，我们产生了5% dss诱导的溃疡性结肠炎模型小鼠，并对饲喂含2.5% 硅材料的溃疡性结肠炎模型小鼠(硅-DSS组)和饲喂不含硅材料的溃疡性结肠炎模型小鼠(Con-DSS组)进行了比较分析。Con-DSS组在用药第2天出现溃疡性结肠炎相关体重减轻;在第4天进一步降低到−16.38±0.008%(图1A)。硅-DSS组在DSS给药后第1天体重增加，第3天体重下降;第4天体重减轻-9.24±0.007%(图1A)。硅-DSS组体重减轻较Con-DSS组明显抑制。
为观察硅基制剂对溃疡性结肠炎的主要症状大肠炎症是否有抑制作用，在DSS给药后第5天对溃疡性结肠炎模型小鼠进行MRI检查。正常情况下，两组均未见高信号强度像素点(图2A)。Con-DSS组在大肠周围检测到部分高信号强度的炎性水肿区像素，而这些像素散在大肠内，硅-DSS组检测到的像素较少(图2B)。硅-DSS组炎症信号区明显低于Con-DSS组(图2C)。此外，我们还对大肠及其分支动脉供血的腹主动脉血管进行了MRA分析。虽然Con-DSS组在给予DSS后第5天出现腹主动脉肿胀，这是炎症的特征性特征，但硅-DSS组在给予DSS前后，主动脉未见明显变化(图2D,E)。影像学分析表明，硅基制剂抑制大肠炎症。
在这里，我们证明硅基制剂通过抗氧化和抗炎作用减轻溃疡性结肠炎模型小鼠的症状。最后，我们检测了不同浓度(0.025 - 2.5%)硅基药物治疗溃疡性结肠炎模型小鼠的大肠缩短情况，以评估其疗效(补充图S1)。结果表明，1%或更高浓度的硅基制剂可以稳定地缓解大肠的缩短。令人惊讶的是，一些小鼠也被观察到用低浓度(如0.025%)缓解作用。这些结果表明，硅基药物一旦被批准作为药物制剂，由于硅基药物的疗效范围非常广泛，有望帮助缓解溃疡性结肠炎的症状。然而，在临床实践中，炎症的消退并不能完全治愈。只要患者经历疼痛和不适，疾病就会继续。由于很难测量小鼠的疼痛或不愉快感觉，我们通过检查与内脏疼痛和不适相关的神经活动的减少来评估恢复状态。此外，通过MRI分析小鼠肠道的炎症程度，这是一种临床常用的技术。结合这两种治疗方法，我们相信以硅基材料在未来临床实践中可成为溃疡性结肠炎症状缓解和持续缓解的高效治疗药物。
作者主要来自大阪大学医学院。该小组有多篇硅释放氢气治疗疾病的研究。
Koyama Y, Kobayashi Y, Hirota I, Sun Y, Ohtsu I, Imai H, Yoshioka Y, Yanagawa H, Sumi T, Kobayashi H, Shimada S. A new therapy against ulcerative colitis via the intestine and brain using the Si-based agent. Sci Rep. 2022 Jun 10;12(1):9634.
