氢胍合璧共克糖心病【哈】
氢是一种新型医用气体，具有多种特性，包括抗氧化、抗炎、抗凋亡、抗过敏和刺激能量代谢。氢疗法在治疗心肌缺血、心肌梗死和缺血再灌注损伤方面已被证明是有效的。糖尿病性心肌病是长期慢性糖尿病的一种严重的心血管并发症，与心衰和心律失常发病率增加有关。氢在糖尿病性心肌病发病机制中的作用尚不清楚。二甲双胍是一种著名的糖尿病药物。然而，大剂量使用该药物受到其副作用的限制。因此，这突出了开发新的治疗糖尿病性心肌病的方法的重要性。在这方面，本研究探讨了氢对糖尿病性心肌病的影响以及其背后的机制。评估了二甲双胍和氢联合给药的疗效。
糖尿病性心肌病最初被定义为一种在没有冠状动脉疾病、高血压或瓣膜病的情况下，糖尿病患者出现的以心力衰竭为特征的病理生理障碍。糖尿病性心肌病，首先要有糖尿病，且为比较严重病史通常较长的糖尿病。其次是有心肌病的证据，比如心脏舒张功能异常，严重时可以出现心脏收缩功能异常，通常心脏扩大较为多见。心脏结构和功能异常，心脏舒张功能异常是糖尿病性心肌病的最早表现，在舒张功能异常相当长时间后进一步加重，才会出现收缩功能异常、射血分数减低、心脏扩大。如果糖尿病性心肌病治疗不当，心肌纤维化和心肌肥厚可能导致心力衰竭甚至死亡。尽管在过去的几十年里，糖尿病性心肌病的发病机制已经取得了很大的进展，但是针对糖尿病性心肌病病理方面的有效干预仍然需要。
焦亡是一种程序性细胞死亡，这些细胞死亡和凋亡不同，是炎症情况下发生，也会导致炎症的加重。其形态特征是细胞持续增大，直到细胞膜破裂，最终引发明显的炎症反应。焦亡是来自炎症的细胞死亡，结果会进一步加重炎症，从而形成恶性循环。能阻断这些细胞死亡对于炎症的控制非常重要。焦亡发生时，在不同的刺激下，炎症细胞产生NLRP3炎症小体，然后激活caspase-1。Caspase-1裂解成孔细胞死亡执行子(GSDMD)，转位至细胞膜形成孔，释放白细胞介素(IL)-18和IL-1β。焦亡与多种心血管疾病的病理生理学有关，如心肌梗死、缺血-再灌注损伤和心肌病等。 针对糖尿病性心肌病细胞焦亡的干预方法可能是有效的。
纤维化是糖尿病性心肌病的另一种发病机制，是心室重构的主要标志，导致心室壁僵硬和舒张功能不全，最终导致心力衰竭。高胰岛素血症和高血糖刺激糖尿病性心肌病肾素-血管紧张素-醛固酮通路的激活，导致转化生长因子-β1 (TGF-β1)的激活。TGF-β1是磷酸化Smad的促纤维化细胞因子。因此，TGF-β1/Smad信号通路作为下游效应因子，调控靶基因表达，最终导致心脏纤维化和收缩/舒张功能障碍。TGF-β1已成为抗纤维化治疗最重要的靶点之一，对延缓疾病进展、减少心力衰竭的发生具有重要意义。
总之，寻找能选择性抑制焦亡和纤维化的有效干预措施，对于预防糖尿病性心肌病具有重要的临床意义。
Ohsawa等人(2007)发现，氢作为一种治疗性抗氧化剂，通过选择性地减少细胞氧自由基，特别是最有害的活性氧(ROS)，发挥作用。近年来，氢已经被证明具有抗炎、抗氧化和抗纤维化的特性。越来越多的证据表明，氢对缺血性心脏病、小肠和肺的缺血-再灌注损伤以及失血性休克都有疗效。该课题组之前研究已经证明吸入2%的氢可以通过减少焦亡来保护心肌缺血-再灌注损伤。然而，氢在糖尿病性心肌病中的作用和潜在机制尚未确定。
二甲双胍虽然作为当今治疗糖尿病的一线药物，已经通过多种途径被证明具有降血糖和保护心脏的作用，但许多患者肝肾功能不全限制了它的高剂量使用。值得注意的是，二甲双胍是多个指南中推荐的许多固定剂量联合用药的支柱。
氢气以其多效应闻名，且无毒副作用，安全且易于使用，推测氢与二甲双胍联合使用可能是一种新的治疗策略。本研究观察了氢对糖尿病性心肌病的影响以及其背后的机制。此外还评估了二甲双胍和氢联合给药的疗效。本研究发现氢可以改善链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠的心功能障碍和形态结构异常。作为一种机制，氢通过抑制AMPK/mTOR/NLRP3信号通路减轻焦凋亡，通过抑制TGF-β1/Smad信号通路改善纤维化。研究结果表明，与单用二甲双胍相比，氢和二甲双胍联合应用显示出强有力的保护作用，这可以从提高生存率、降低空腹血糖和减少细胞损伤等方面得到证明。研究结果表明，氢吸入可以通过减少焦亡和纤维化来减轻糖尿病性心肌病，而氢与二甲双胍联用对糖尿病性心肌病具有更强的心脏保护作用。
氢思语：哈尔滨医科大杨巍教授团队近年来致力于氢气医学基础和临床研究，特别是对各类细胞死亡和心脏疾病方面有诸多论文发表。本研究采用多种研究方法，从炎症细胞死亡焦亡和纤维化这两个糖尿病心肌病发生的核心病理生理学过程出发，发现氢气改善糖尿病心肌病的病理生理学基础和细胞信号通路。正如作者所述，氢气在毒性副作用方面远远胜过普通药物，哪怕是二甲双胍这种安全性非常高的药物，仍然不适合肝肾功能不足者服用，最近有学者发现男性服用二甲双胍可能导致生育后代出现先天性缺陷的风险增加。如果氢气真具有类似二甲双胍样的作用，因为后者本来就是具有多种效应的神奇药物，不仅对于糖尿病属于一线药物，也发现能预防许多癌症，且可能具有抗衰老的作用。氢气的大量生物学效应研究似乎也提示这种类似二甲双胍的作用。
不过根据本研究提供的证据仍然不能明确氢气的具体分子靶点，这是氢气医学整个领域目前存在的困难问题。也许能可借助厦门大学林圣彩院士团队破解出的二甲双胍分子靶点，确定氢气是否也会影响二甲双胍在细胞内的分子源头，在准寻这种分子目标的过程中，也许能偶遇氢气的作用靶点。
Rentong Zou et al. Co-administration of hydrogen and metformin exerts cardioprotective effects by inhibiting pyroptosis and fibrosis in diabetic cardiomyopathy. Free Radic Biol Med. 2022 Mar 15;183:35-50. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.03.010.
该文章通讯作者杨巍是哈尔滨医科大学附属第四医院 心血管内科主任，内科教研室主任。主任医师，二级教授， 医学博士，博士后，博士生导师，龙江名医，享国务院特殊津贴专家
美国心脏病学会专家会员（FACC）;中国医师协会心血管内科分会委员；中国老年保健研究会氢医学分会副主任委员；
中国生物工程学会介入工程分会委员、常委；中国医疗器械联盟心脑血管介入医学学会理事；中国医学装备协会心血管装备专业委员会 常委 ;
黑龙江省医促会动脉粥样硬化及冠心病专业委员会主任委员。
国家科技部863高科技项目“可促进内皮修复的功能性药物洗脱支架”，课题负责人，项目领域专家。并承担国家自然科学基金3项，国家科技部项目，国家自然科学基金项目评审专家。SCI论文多篇，专利多项。
从事心血管专业30余年，完成介入手术万余例，擅长冠脉复杂病变的介入治疗及疑难危重患者的诊治，在冠脉腔内影像学IVUS及OCT应用方面具有丰富的经验。
