1775年Priestley发现了氧气，也提出氧气可能具有毒性，1887年法国科学家发现氧气的急性毒性效应。1900年确认化学领域自由基，产生自由基化学；1900 - Gomberg: discovery of triphenylmethyl radical三苯甲基的制备，首先确定了自由基的概念。

第一阶段：辐射生物学阶段，认为自由基对人体有害

Until 1950/60: minimal attention was given to biological actions of free radicals and reactive oxygen species辐射生物学的研究，证明自由基可以导致机体损伤，启动了自由基生物学。开始没有认识到体内存在自由基。这个阶段有科学家提出自由基衰老理论，认为人和一些生物所以会衰老，是因为环境辐射对机体造成损伤，这种损伤的基础是引起自由基的增加。

第二阶段：SOD和炎症反应

1969 - McKord and Fridovich: overy of SOD and suggestion of the existence of endogenous superoxide 。McKord and Fridovich发现了SOD才认识到自由基是机体的成分。SOD的发现十分重要，因为这是人类第一次认识到自由基本来就存在于人体细胞内。我们现在知道，只要细胞内存在的物质，往往是有用的物质。但是多年来对自由基危害的认识已经根深蒂固，科学家开始并没有认识到这一点。1973年，科学家发现炎症能引起自由基增加，认识到自由基增加的研究是观察到白细胞在吞噬细菌的时候，细胞会大量产生自由基，这种自由基能杀死细菌。当然这种效应也会对细胞产生危害。不过科学家这个时候更多地关注这种危害性。选择性忽视这个自由基帮助我们杀菌这个事实。Babior et al.: Recognition of the relationship between superoxide production and bactericidal activity of neutrophils。

第三阶段：自由基与缺血再灌注损伤

1981年Granger等发现组织缺血再灌注损伤与自由基的关系密切，缺血再灌注损伤是缺血后组织恢复血流，这种过程可促进损伤的发生。但1981年前对这种损伤产生的道理不十分清楚，1981年Granger等证明自由基在这个过程发挥重要作用，现在生物医学领域已经把这个作为常识。1981 - Granger et al.: recognition of the relationship between local ROS production and ischemia/reperfusion induced gut injury

这个阶段从事自由基研究的科学家一般都认为，自由基在炎症和缺血等过程中具有重要作用，使用能抗氧化的物质，如维生素C和E应该对这类疾病具有非常好的治疗效果。而由于炎症和缺血是大多数疾病的共同基础，例如糖尿病和肿瘤的发生都和炎症密切相关。这可是不得了的大事，因为抗氧化能解决一些疾病的问题。但是我们现在都知道，这并没有解决丝毫的问题。

第四阶段：自由基是重要的信息分子

这 个阶段的具体时间比较难以确认。这个阶段早期，大家关注的重点是自由基损伤的效应，后期开始关注自由基的正面作用。现在对自由基是重要信号分子已经成为常 识，细胞离开自由基是无法正常运行的，单纯清除自由基没有意义。这也就解释了过去使用抗氧化无法治疗疾病的原因。这个年代最具有标志性的研究是发现一氧化 氮是一种细胞信号分子，1998年三名从事这方面研究的科学家获得医学生理学诺贝尔奖。而一氧化氮是典型的自由基，一氧化氮重要生物学作用的发现，彻底改变了学术上认为自由基只有危害的错误观念。不过普通的民众对这个认识仍然相当肤浅，许多人仍然简单地将自由基有害这个作为常识。

第五阶段：针对性抗氧化

科学家在大量研究基础，出现了两个发展热点，一个是内源性抗氧化，另一个是选择性抗氧化。所谓内源性抗氧化，就是利用人体内自身的天然抗氧化系统，通过诱导等手段，提高细胞自身的抗氧化能力。例如运动和吸氧就是典型的方法。在20年前，科学家发现一个重要的内源性抗氧化转录系统Nrf2，该因子能激动大部分内源性抗氧化系统：例如HO-1、硫氧化还原蛋白、GSH合成等，这些物质是体内抗氧化最有效的系统，不需要补充抗氧化物质，就可以发挥作用，而且不会造成过度抗氧化。现在我们知道，细胞的氧化还原平衡才是重要的，不是单纯抗氧化，不能简单补充抗氧化物。科学家很快发现，来自十字花植物的萝卜硫素、姜黄素等，能特异性刺激Nrf2系统，也就是说能动员内源性抗氧化系统。研究也发现，这些物质具有很理想的抗癌、抗氧化和抗衰老作用。

另外一个特别重要的发现是关于氢气选择性抗氧化，所谓选择性抗氧化，就是能在不影响细胞内具有功能作用的自由基的基础上，对部分毒性特别强的自由基具有针对性中和作用的抗氧化物质，到现在只发现氢气具有这样的特点。