肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)是一种以运动后神经免疫衰竭(PENE)为特征的严重疾病，并伴有神经、免疫、胃肠道(GI)和线粒体紊乱。ME/CFS的全球患病率为约1%，影响1700万至2400万人。ME/CFS不仅在症状表现上具有异质性，而且在疾病轨迹上可以恶化、稳定、改善或复发缓解。大约25%的ME/CFS患者被认为是严重的，被宅在家里。虽然ME/CFS的病因尚不明确，但有很大比例的患者(约60%)报告了感染后发病，如EB病毒感染后。最近出现的一种慢性感染后疾病，称为长冠，与ME/CFS在免疫、线粒体和神经功能障碍方面有相当大的重叠。诊断测试的开发，以及可能适用于Long Covid的ME/CFS的药物治疗干预措施。

认知障碍、自主神经功能障碍、疼痛和感觉改变以及睡眠障碍等神经障碍对ME/CFS的诊断至关重要，在Long Covid中常见(见图)。世卫组织将代谢紊乱/慢性疲劳综合症归类为神经系统疾病。ME/CFS患者的神经影像学表现为脑解剖、神经化学和功能的改变。例如，脑磁共振成像(MRI)发现ME/CFS患者的整体灰质和白质体积改变，以及皮质和皮质下区域体积的差异。功能磁共振成像(fMRI)发现的脑干连接受损和白质退化与ME/CFS患者的自主神经系统(ANS)指标相关，包括睡眠障碍和呼吸频率，这可能导致其他症状，包括疼痛、疲劳、注意力和记忆受损，以及感觉和运动功能障碍。此类神经系统症状也常见于Long Covid患者，脑部MRI显示海马灰质体积较大，与记忆丧失相关，这一结果也在ME/CFS中报告。总体而言，导致这些MRI表现的潜在机制尚不清楚。然而，MRI和fMRI是帮助阐明ME/CFS以及Long Covid病理的重要技术。

肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)表现为一系列影响多器官系统的症状。ME/CFS的发病机制与肠道菌群失调、神经和免疫功能紊乱以及线粒体功能受损有关。Long - Covid也出现这些症状，但患病率不同。

许多ME/CFS和Covid - 19患者报告了胃肠道症状，包括与动力改变(胃肠道的神经和肌肉活动受损)和生态失调(肠道细菌失衡)相关的腹痛、恶心、便秘和腹泻。有人提出，失调的肠-脑信号在ME/CFS患者观察到的神经功能障碍中发挥作用。例如，肠道细菌可通过产生神经递质前体来刺激肠内分泌细胞产生神经递质，如5 -羟色胺、多巴胺和g-氨基丁酸，这可能会影响记忆、认知、情绪和睡眠。然而，这不能解释其他症状，如神经感觉和自主神经功能障碍。相反，胃肠道失调的存在，通过提出胃肠道神经和平滑肌活动的紊乱，强调了在ME/CFS的症状学中受损的ANS调节的参与。然而，胃肠道症状和肠易激症状并非ME/CFS所特有。一项分析报告，生态失调和肠屏障通透性在ME/CFS和感染后综合征中的作用尚不清楚，而且结果通常是明确的。因此，需要使用更大的队列和一致的纳入标准进行进一步研究;混杂变量(如肠易激疾病)也应考虑在内。

据报道，在其他感染后疾病状态(如长Covid)中，神经、胃肠道和免疫系统之间存在交互作用。免疫原性细菌易位进入ME/CFS患者的血流，可能导致胃肠道紊乱和免疫系统之间的病理相互作用。免疫功能障碍是ME/CFS的一个关键特征，许多症状表明慢性免疫激活，例如持续的咽喉痛、压痛和淋巴结肿大以及发热。通过B淋巴细胞和T淋巴细胞以及自然杀伤(NK)细胞的功能和数量异常，免疫功能紊乱的一致发现表明，ME/CFS被更好地归类为神经免疫疾病。也有人认为，ME/CFS是一种自身免疫性疾病。少数关于ME/CFS患者的研究报告了神经内分泌受体自身抗体和CD20+和CD21+ B淋巴细胞的升高，这两者在自身免疫性疾病患者中普遍升高。没有其他证据表明ME/CFS是一种自身免疫性疾病。此外，在一个大型ME/CFS队列中，使用b淋巴细胞去除的临床试验发现症状没有改善。表面受体、裂解蛋白、脱颗粒、蛋白激酶磷酸化和细胞因子产生的变化表明，免疫细胞耗竭在ME/CFS的免疫症状中发挥作用，包括对感染的易感性。值得注意的是，T淋巴细胞耗竭也在Covid -19康复过程中发挥作用，并与Covid -19患者的更严重结局相关，并且在Covid -19长期持续存在。ME/CFS患者唯一一致的免疫学发现是NK细胞的细胞毒性受损，这需要进一步研究以了解ME/CFS的病理。

ME/CFS和Covid - 19患者的免疫功能障碍、认知和胃肠道功能障碍以及PENE被认为至少部分与线粒体功能障碍相关。这些变化包括血浆、尿液、外周血单个核细胞(PBMCs)和分离的免疫细胞中的线粒体结构、DNA、膜电位、呼吸功能、活性氧(ROS)、抗氧化防御、代谢物和辅酶的变化。代谢物浓度的变化提示细胞能量产生受到干扰。相反，与健康对照相比，ME/CFS患者的PBMCs中线粒体三磷酸腺苷(ATP)浓度和绝对ATP合成率保持不变。这些发现受到纳入患者的限制，这些患者的诊断标准对ME/CFS的敏感性较低。长期Covid和ME/CFS中的线粒体紊乱被认为是导致细胞活性丧失的原因。例如，淋巴细胞表现出受损的氧化磷酸化和增加的ROS，导致免疫衰竭。然而，由于目前的证据不足以确定病因，因此需要进一步的研究来验证线粒体功能障碍作为ME/CFS患者疾病的生物标志物。

这些神经、胃肠道和免疫系统紊乱的重叠特征是钙(Ca2+)信号传导。Ca2+是一种通用的第二信使，影响所有细胞类型的许多生物学过程。瞬时受体电位(TRP)通道是非选择性离子通道超家族，对Ca2+具有高通透性。值得注意的是，TRP通道在构成多个器官系统的细胞中广泛表达，包括神经系统、肌肉骨骼系统、心血管系统和胃肠道系统，所有这些都与ME/CFS和长Covid患者报告的症状相关。离子通道功能异常(一种通道病)导致的ME/CFS的发生在20世纪90年代引起了人们的关注，最近，TRP离子通道不仅与ME/CFS有关，而且与Long Covid的病理有关。单核苷酸多态性已被确定可损害ME/CFS患者NK细胞中的TRPM3(也称为melastatin)离子通道功能和Ca2+动员。TRP通道功能和Ca2+信号受损可能会阻碍细胞和线粒体功能，导致认知、免疫和胃肠道表现。目前尚无ME/CFS的动物模型;因此，NK细胞提供了一个体外研究TRP病理的细胞模型。然而，TRP离子通道的改变仍有待证实是ME/CFS的潜在病因。

ME/CFS的发病机制难以明确，意味着目前国际上接受的治疗手段有限。林托莫德是一种免疫调节药物，被超说明书用于恢复ME/CFS患者的NK细胞毒性，以改善与免疫耗竭相关的症状，如持续性咽喉痛和淋巴结压痛。然而，由于在几项临床试验中，412例患者只有约40%的轻度改善，因此rintatolimod在美国被指定为孤儿药，并在一些国家被批准用于治疗严重的ME/CFS病例。其他治疗干预措施包括针对特定症状的抗病毒、免疫调节剂、镇痛药、营养补充剂、认知行为疗法和分级运动疗法。但一篇综述报道，这些干预措施在改善症状方面的有效性证据不足，而且许多患者报告对副作用易感性，因此对他们的治疗和有效药物的研究提出了进一步的挑战。缺乏一致结果的原因是研究样本量少、采用了非特异性参与标准以及未报告混杂变量(如多重用药)。最近，小剂量纳曲酮(LDN)(一种阿片受体抑制剂，用于治疗药物和酒精成瘾)的超说明书用药获得了有前景的结果。伴有LDN的ME/CFS患者的治疗可恢复NK细胞的TRPM3离子通道功能障碍。此外，218例常规服用LDN的ME/CFS患者中，73.9%报告睡眠改善、疼痛和神经障碍减轻。尽管应用新疗法治疗ME/CFS有潜在益处，但仍需要临床试验来证实这些说法。

研究中的一个重要挑战是缺乏经过验证的生物标志物、实验室检测和动物模型，这可能是由于研究方案(如细胞分离、样本类型和技术)的不一致。这些挑战为Long Covid的研究提供了重要经验。通过建立跨学科和一致的研究方案，可以阐明ME/CFS和Long Covid的病理机制。最近人们对ME/CFS和长Covid之间存在的重叠感兴趣，这提出了几个问题，例如长Covid是否使一个人容易患ME/CFS，以及一个人是长Covid还是ME/CFS。对ME/CFS和长冠的病因研究应同时明确两者的发病机制和诊断方法。ME/CFS引起了重大的健康问题，自长Covid出现以来，最近受到了更严重的重视，需要重新关注诊断、研究和治疗实践。

Marshall-Gradisnik S, Eaton-Fitch N. Understanding myalgic encephalomyelitis. Science. 2022 Sep 9;377(6611):1150-1151. doi: 10.1126/science.abo1261. Epub 2022 Sep 8. PMID: 36074854.

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