心肌细胞、血管——包括内皮和平滑肌细胞——的损伤都是导致心血管功能障碍的CVD风险因素。纤维化和凋亡的增加与心力衰竭密切相关。因此，需要新的治疗策略来治疗心脏重塑和心肌纤维化，以提高心脏缺血患者的存活率。在心肌梗死的大鼠模型中，氢气治疗（每天吸入2%氢气3小时，持续28天）显著改善了心脏功能，同时减少了纤维化区域。补充的体外实验也显示，氢气疗法减轻了缺氧诱导的心脏细胞损伤，并抑制了血管紧张素II诱导的心脏成纤维细胞的迁移和活化。

ROS在血管疾病的发展中扮演着重要的角色，同时也调节着血管的血管舒缩功能。这些自由基中和了•NO，将其转化为更具危害性的过氧亚硝酸盐自由基。NADPH氧化酶（NOX）家族蛋白是产生H2O2和超氧化物的主要来源，也是血管自由基的主要来源。血压和血流的变化会影响内皮功能，这对于维持血管舒缩张力至关重要，因为动脉内皮积极调节剪切应力。累积的氧化应激和炎症可以导致内皮功能障碍，使个体易患动脉粥样硬化和心血管疾病（CVDs）。内皮衍生的松弛因子（EDRF），如•NO、内皮衍生的超极化因子（EDHF）和前列环素，在饮食诱导的血管功能障碍发展中起着至关重要的作用。剪切应力激活NOX蛋白——特别是NOX 1、NOX2和NOX3——这些是血管功能的关键因素。超氧化物自由基，主要由NOX1和NOX2通过单电子转移到氢上生成，迅速中和细胞内过量的•NO，导致过氧亚硝酸盐的产生。这种化合物对由一氧化氮介导的血管舒张产生不利影响。

在有过氧亚硝酸盐存在的情况下，表明氧化功能失调，可能会抑制内皮一氧化氮合酶（eNOS）酶活性，导致NO产量减少。eNOS氧化诱导辅因子四氢生物蝶呤（BH4）可能会转化为非活性形式7,8-二氢蝶呤（BH2）。这种转化导致eNOS解耦联，一种产生超氧化物自由基的机制。

内皮细胞中•NO与超氧化物自由基产生的氧化还原失衡可能导致内皮功能障碍。另一种ROS，H2O2对血管功能既有有害影响也有有益影响。尽管氢氧自由基——过氧化氢衰变的产物——的作用尚未完全理解，但已知它会损害内皮功能。这种损害可以通过氢气来对抗。一项临床研究表明，氢气疗法显著改善了健康志愿者的血流介导的舒张（FMD），表明对血管功能有保护作用。在接受高剂量氢气的组中，FMD从6.80%±1.96%增加到7.64%±1.68%（均值±标准差），而在安慰剂组中则从8.07%±2.41%下降到6.87%±2.94%。这些发现表明，氢气可能保护血管组织免受剪切应力和羟基自由基引起的损伤，同时保留一氧化氮对血管舒缩功能的有益影响。鉴于氧化应激可加剧全身性炎症，从而损害心肌细胞、β细胞、神经元以及内皮的功能，氢气的潜在保护作用值得进一步研究。

ROS作为氧化磷酸化过程中必不可少的辅助因子通过电子转移产生，这一过程发生在有氧代谢中。类风湿性关节炎（RA）被认为会增加冠状动脉疾病（CAD）和动脉粥样硬化的风险，这反过来又增加了死于心血管疾病（CVD）的死亡率[53]。这种联系可以归因于RA和CAD中共有的炎症途径[53]。具体来说，自由基和促炎细胞因子似乎是连接这些疾病的关键驱动因素。这些炎症机制影响关节炎中的血管内皮和关节组织。内皮和平滑肌细胞通过NADPH氧化酶产生超氧化物自由基，包括NOX1、NOX2、NOX4和NOX5，这对内皮功能和动脉粥样硬化的进展至关重要。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的氧化，作为这些机制之间的交叉点，促使动脉粥样硬化中的斑块发展，从而导致高CVD风险。患有关节炎的患者可能由于内皮表型对大量有害刺激的反应改变而容易发展为CAD或中风。氧化应激上调了粘附分子如血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、细胞间粘附分子1（ICAM-1）和E-选择素的表达。促炎细胞因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1（IL-1）、干扰素γ也在动脉粥样硬化的发病机制中被激活。有趣的是，仅TNF-α表达的上调也可能导致血管功能障碍，进而导致动脉粥样硬化[58]。在患有类风湿性关节炎的患者中，抗TNF-α疗法可以减少动脉粥样硬化的进展，这表明动脉粥样硬化的发病机制涉及共享的TNF-α/ROS炎症途径，位于Loop 1和2的交叉点。Slezak及其团队的进一步研究说明了氢气在缺氧后适应、辐射诱导的心脏损伤或急性心脏损伤中的作用（图4）。

图4. 氢气疗法对心血管代谢疾病的作用机制（修改自LeBaron等人，2019年参考文献）。SMCs，平滑肌细胞；CVDs，心血管疾病；NF-κB，核因子κB；TNF-α，肿瘤坏死因子α；ICAM-1，细胞间粘附分子-1；（INF）-γ，干扰素γ；IL-1β，白细胞介素1β；HMG-1，高迁移率族蛋白1；MMP2，基质金属蛋白酶2；Bcl-2，B细胞淋巴瘤2；Bcl-xL，B细胞淋巴瘤-特大；ASK1，凋亡信号调节激酶1；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；JNK，c-Jun N末端激酶；Nrf2，核因子红细胞2相关因子2；•OH，羟基自由基；ONOOˉ，过氧亚硝酸盐；SOD，超氧化物歧化酶；CAT，过氧化氢酶；GSH，谷胱甘肽；H，氢气。