本研究基于氢气具有理想生物学效应，但存在给药困难的原因，通过使用光合产氢气细菌的方法，结合近红外（NIR）介导的光热疗法，结果发现局部照射能让细菌产生氢气并发挥效应。当然这属于概念验证性研究，短时间很难克服直接使用细菌和材料的规则限制。但这种想法仍然值得鼓励。

氢气（H2）疗法以其固有的生物安全性在抗癌策略中展现出巨大的潜力。然而，由于依赖全身性气体给药或化学反应生成，氢气治疗方式的效率低、靶向性差且利用率不高。在本研究中，我们使用光合细菌红假单胞菌（Rhodobacter sphaeroides）作为活体治疗手段，通过近红外（NIR）介导的光热疗法进行原位产生氢气。活体红假单胞菌在NIR光谱中表现出强烈的吸收能力，有效将光能转化为热能，同时生成氢气。这种双重功能促进了肿瘤细胞死亡的靶向诱导，并显著减少了对邻近正常组织的附带损伤。研究结果表明，通过光合细菌介导的氢疗与光热效应的结合，提供了一种强大的双模式方法，增强了肿瘤治疗的总体效果。这种活体治疗策略不仅利用了氢气和光热治疗两种治疗方式的治疗潜力，还保护了健康组织，标志着癌症治疗技术的重大进步。

1 引言

癌症仍然是全球范围内最重大的健康威胁，但传统的治疗方式如化疗和放疗常常显示出有限的效果和对正常组织的非特异性毒性，从而给患者带来相当大的不适。[1] 纳米生物技术的快速发展催生了多种治疗平台，提高了癌症治疗的精准性和有效性。[2] 这些平台促进了多功能纳米药物的开发，包括基于气体的治疗方式，可以在保护健康细胞的同时专门消除癌细胞，从而最小化传统癌症疗法常见的副作用。[3] 几种生理气体分子如氧气（O2）、[4] 一氧化氮（NO）、[5] 硫化氢（H2S）、[6] 一氧化碳（CO）、[7] 二氧化硫（SO2）和氢气（H2）[8] 在生理和病理过程中具有调节血管扩张、神经传递、抗炎和抗氧化反应的功能。其在从心血管疾病到神经退行性疾病和癌症等疾病中的特定治疗效果已被记录，这得益于其调节生理功能的能力。

氢气是自然界中最轻的分子，约占地球大气的0.5ppm。自1975年以来的研究突显了氢气在癌症治疗中的潜力，特别是由于其选择性抗氧化特性，可以调节癌细胞内的活性氧物种（ROS）水平。[9] 目前，氢气疗法因其选择性抗氧化特性、出色的安全性、广泛的治疗应用、与其他疗法的协同潜力以及最小干扰正常细胞过程而优于其他基于气体的治疗。[10] 然而，当前的氢气输送方法受到其高扩散性、非极性和在生理条件下低溶解度的限制，阻碍了长期释放并降低了治疗效率。[11] 原位氢气生成技术，如自分解纳米系统和光介导的水分解，常因催化效率低下而受到影响。[12] 解决这些输送和长期原位生成的挑战对于最大化氢气疗法的临床益处至关重要。此外，将氢气疗法与传统治疗方式如化疗和放疗结合已显示出显著的协同治疗效果。[13] 生物制氢提供可持续、环保和高效的能源生成方式，来自可再生能源，提供多功能和经济可行的应用，[14] 包括增强治疗效率的长期氢气释放潜力。[15] 光合细菌如紫色非硫细菌（PNSB）因其能够在光照下通过氢酶高效产生和释放氢气，并且能够代谢广泛底物的能力而受到青睐，[16] 可作为活体治疗手段。活体治疗的优点特别是在疗效、精确控制和安全性方面，凸显了其变革性的潜力，重新定义并扩展了未来治疗策略的范围。这一创新方法提供了利用活体系统进行更有针对性的、适应性强的和可持续治疗的能力，成为下一代医学的重要进步。[17]

在这项工作中，我们开发了利用光合细菌红假单胞菌（Rhodobacter sphaeroides）的活体治疗策略，用于在近红外光（NIR）照射下进行长期氢气产生和高热诱导，以实现肿瘤氢-光热疗法。红假单胞菌是一种兼性厌氧细菌，非常适合在缺氧条件下生长，并表现出向光运动的特性。[18] 这些独特的特性增强了其适应肿瘤微环境并向光照区域迁移的能力，使其成为肿瘤靶向和治疗的理想候选者。活体红假单胞菌作为光合产氢菌表现出色，具有显著的近红外吸收、高效的近红外光转热能力、高光热稳定性以及可忽略的细胞毒性效应。因此，我们假设红假单胞菌可以在808纳米激光照射下同时产生氢气和热量，从而实现结合氢气产生与光热效应的双重模式治疗。利用这种细菌作为氢气和光热效应的双重供应源，可以实现更精确和可控的氢气输送，同时也显示出较高的生物相容性。重要的是，红假单胞菌介导的协同氢-光热疗法对正常细胞没有明显影响，强调了其在保护健康正常细胞免受高热损伤的同时选择性靶向肿瘤细胞的潜力。进一步研究表明，这种协同策略显著增加了癌细胞内的活性氧生成，破坏其氧化还原平衡并损害线粒体功能，最终导致细胞凋亡（图1）。通过利用红假单胞菌的内在生物学能力，本研究提供了一种潜在的高效活体治疗策略，以减缓肿瘤进展同时保护健康细胞。这种双重作用策略不仅精确靶向恶性细胞，还最大限度地减少了对周围非癌组织的附带损伤，从而为推进癌症治疗提供了一条有希望的途径。

图1示意图展示了红假单胞菌生物产氢和光热转换的过程，用于协同氢-光热疗法。BChl，细菌叶绿素；RC，反应中心；PSB，光合细菌；ICM，胞内膜。

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