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术后认知功能障碍（POCD）在手术后经常发生，会导致住院时间延长、医疗费用增加，还可能引发长期的认知损害。尽管术后认知功能障碍影响重大，但目前仍然缺乏有效的预防和治疗策略。神经炎症在术后认知功能障碍的发病机制中起着关键作用。为了解决这一问题，我们开发了一种氢气释放剂，该释放剂利用超声辅助的氢基因疗法，能够以时空可控的方式修复神经炎症微环境，从而有效预防麻醉/手术诱导的认知损害。利用聚焦超声，可以有控制地打开血脑屏障，使携带小干扰RNA（siRNA）的氢气释放剂（HPPS）能够有效地递送至神经炎症部位。一方面，氢气释放剂能够有效地产生氢气，以清除过量的羟基自由基；另一方面，它利用siRNA靶向并减少tau蛋白的磷酸化。这种靶向氢基因治疗策略已在小鼠和大鼠的术后模型中得到验证，可显著减轻神经炎症，并改善术后的空间记忆和物体识别能力。本研究引入了一种新颖且有效的策略，用于预防麻醉/手术诱导的认知损害，并为其他神经炎症性疾病的治疗提供了新的思路。

1. 引言

术后认知功能障碍（POCD）的特征是记忆力下降、注意力难以集中以及语言能力出现问题，这些症状通常在麻醉和手术操作后出现。[1] 根据手术类型的不同，术后一周内认知功能障碍的发生率在11%到51%之间。[2, 3] 这种综合征经常会导致住院时间延长、医疗费用上升、死亡率增加、恢复延迟以及长期的认知衰退[2]，成为更严重认知恶化的催化剂。[4] 尽管术后认知功能障碍影响很大，但其有效的预防措施仍然难以捉摸。来自我们实验室[5] 和其他实验室[6, 7] 越来越多的证据表明，神经炎症过程在术后认知功能障碍的发生和发展中起着关键作用。手术引起的应激会激活小胶质细胞，使其进入促炎状态，从而形成神经炎症环境。[8, 9] 研究中观察到tau蛋白的磷酸化增加，这可能进一步导致认知功能障碍。[10, 11] 术后认知功能障碍在机制和病理生理学上与阿尔茨海默病有相似之处，其中tau蛋白与神经炎症之间的相互作用已有充分记录。过度磷酸化的tau蛋白会导致轴突缺陷和神经原纤维缠结，激活小胶质细胞并持续引发炎症。[12] 这个过程形成了一个反馈循环，加剧了神经元损伤，促使tau蛋白扩散和神经炎症蔓延。[13-15] 导致术后认知功能障碍的应激因素还可能包括内源性脂多糖刺激和tau等病理性蛋白聚集体。这些因素会引发小胶质细胞失衡，释放大量免疫因子，推动疾病进展。[16] 鉴于tau蛋白和神经炎症在认知功能障碍发展中起重要作用，针对减轻神经炎症和预防tau蛋白磷酸化有望在术后认知功能障碍的预防和治疗中发挥重要作用。

氢气疗法是一种有效的抗炎策略。氢气专门靶向并中和高度有毒的自由基，如羟基自由基（·OH），有效减轻氧化应激。[17] 这种治疗方法已在心肌缺血再灌注、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病等病症中显示出显著疗效。[18] 然而，氢气在生物系统中不受控制的分布和低溶解度限制了它在特定靶点的积累能力，从而限制了其治疗潜力。实现足够高的氢气浓度并确保长时间的暴露对于有效治疗至关重要。因此，设计有针对性的、大容量递送和可控释放氢气的策略对于提高治疗效果至关重要。最近，产氢纳米平台的进展促进了病理组织中氢气浓度的局部增加，具有巨大的临床潜力。[19, 20] 值得注意的是，硅烷（SiH）作为一种高效的氢气释放剂，[21] 具有固有的二维结构和超高的表面积，提供了丰富的吸附位点。这一特性有助于同时储存氢气和负载tau-siRNA，这可能有助于减轻海马组织中的神经炎症。神经炎症是术后认知功能障碍的关键病理特征，而tau蛋白的过度磷酸化会导致与认知衰退相关的异常聚集，使其成为一个关键的治疗靶点。基于siRNA的疗法可以特异性地靶向tau蛋白，在精准医学中具有很大的前景。由于siRNA疗法能够精确沉默与疾病相关的基因，它作为一种潜在的治疗方法受到了关注。[22] 它在靶向以前 “无药可治” 的遗传途径方面具有显著优势。然而，有效的递送仍然是一个主要挑战。siRNA递送的主要挑战包括确保其在血液中的稳定性，因为siRNA容易被核酸酶降解。此外，由于其分子量大且带负电荷，阻碍了膜的通透性，因此很难实现有效的细胞摄取。将其靶向递送至特定组织或细胞仍然是另一个主要障碍，因为脱靶效应和免疫激活会降低治疗效果并增加副作用。

作为siRNA的载体，纳米材料通过改变siRNA对降解的易感性以及克服其负电荷和其他不利物理性质带来的挑战，革新了其递送系统。这种方法是siRNA递送的一种有前景的策略。二维纳米片硅烷（SiH）可以在产生氢气的同时作为siRNA的载体。对SiH的表面修饰赋予了它保护siRNA的能力，使其成为基于氢气的基因治疗中的关键组成部分。这种修饰使得双靶点治疗策略成为可能。将siRNA运输到大脑存在很大困难，主要是因为血脑屏障（BBB）的限制特性。[23] 微泡辅助聚焦超声（FUS+MBs）提供了一种低侵入性的策略，可以暂时破坏血脑屏障。[24] 这种方法可以增加局部药物浓度和疗效，同时降低药物剂量和副作用。目前该方法正处于临床前试验阶段。[25]

在本研究中，我们开发了一种氢气释放剂，利用超声促进的氢基因疗法来预防麻醉/手术诱导的认知损害。首先，使用聚焦超声打开血脑屏障，促使负载tau-siRNA的氢气释放剂（HPPS）递送至双侧海马区（图1）。氢气释放剂能够有效地产生足够的氢气，有效清除羟基自由基并减轻神经炎症。此外，HPPS在结构降解释放siRNA的同时释放氢气，从而有效地打破病理性tau蛋白循环。这种双效策略显著增强了对麻醉/手术诱导的认知损害的预防效果。我们的研究表明，在部分肝切除术诱导的术后认知功能障碍模型中，术前静脉注射HPPS可使小鼠海马区tau蛋白表达降低50%，同时小鼠的空间识别、物体位置记忆和探索行为也有显著改善。HPPS的疗效在大鼠模型中进一步得到验证，证实了我们方法的可行性。本研究开发了一种新颖有效的治疗系统，旨在预防麻醉/手术诱导的认知损害。它提出了创新的方法来应对该领域中遇到的挑战，并为治疗其他神经炎症性疾病提供了新的解决方案。

图1：超声辅助氢气释放剂的示意图，该释放剂通过氢基因疗法预防麻醉/手术诱导的认知损害。