--------本号观点--------

放射性碘-125（¹²⁵I）粒子植入作为一种近距离放射治疗技术，可通过X射线和伽马射线有效杀伤肿瘤细胞，是多种实体瘤一线治疗失败后的一种替代治疗选择。然而，肿瘤的放射抗性限制了其疗效。氢气具有抗癌特性，能够增强免疫治疗的效果，但它在放射增敏方面的作用却鲜有报道。当前许多氢气输送方法都涉及产氢纳米材料，比如镁基纳米材料。本研究引入了一种具有pH依赖型缓释氢气特性且机械性能优异的AZ31镁合金¹²⁵I粒子链（称为AMASS）。AMASS可通过微创手术植入肿瘤内，在¹²⁵I粒子周围释放氢气。体外实验表明，AMASS降解产生的氢气可显著抑制肿瘤增殖、增加细胞凋亡、破坏氧化还原稳态和线粒体膜电位、降低三磷酸腺苷水平，并因¹²⁵I辐射诱导DNA损伤。在小鼠异种移植瘤模型和兔肝肿瘤模型中，与单独使用¹²⁵I粒子相比，AMASS产生的氢气显示出更优的治疗效果，且无明显副作用。此外，AMASS具有均匀的辐射剂量分布以及简便的植入方式。因此，AMASS产生的氢气增强了¹²⁵I粒子的疗效，有助于在癌症治疗中进一步推广和应用¹²⁵I粒子植入技术。

1 引言

实体瘤可通过多种诊断方法检测到，在全球癌症负担中占很大比重。据近期报道，全球约有1930万新增癌症病例和约1000万癌症相关死亡病例，其中绝大多数是由实体瘤导致的。[1]尽管针对实体瘤有众多治疗选择，如射频消融、立体定向体部放疗以及经动脉化疗栓塞等，但长时间的治疗过程可能会导致对标准一线疗法产生耐药性。后续治疗的一种方法是近距离放射治疗，即在影像引导或直视下将放射性碘-125（¹²⁵I）粒子直接植入肿瘤组织内。[2] ¹²⁵I粒子可发射低能量的X射线和伽马射线，具有持续陡峭的剂量梯度和低剂量率，这使得它们在靶向肿瘤的同时能最大限度地减少对周围正常组织的损伤。[3]该方法已成功应用于治疗多种实体瘤，包括肝细胞癌、结直肠癌、宫颈癌、胰腺癌以及前列腺癌等。[4 - 8] ¹²⁵I粒子植入是一种挽救性治疗选择，尤其适用于位置棘手（如膈肌、胆囊、肝门或肠道附近）的肝转移瘤或其他治疗方式失败的情况。尽管取得了这些成功，但由于肿瘤细胞的放射抗性以及粒子放置不规则（这可能导致辐射剂量不均匀和肿瘤复发），部分患者的治疗效果仍不理想。

近距离放射治疗失败的主要原因是肿瘤细胞产生了放射抗性，这通常源于两条经典途径的变化。首先，DNA损伤应答（DDR）是一个关键因素。电离辐射会造成直接和间接的DNA损伤。直接损伤是指辐射直接作用于DNA分子时发生的损伤，而间接损伤则是由辐射诱导产生活性氧物质（ROS）进而损伤DNA所导致的。[9]当发生DNA损伤时，细胞会启动DNA损伤应答，这涉及损伤识别、信号转导以及DNA修复等过程。[10]如果肿瘤细胞的DNA损伤应答能力超过了DNA损伤程度，就会产生放射抗性。因此，增加DNA损伤或抑制DNA损伤应答途径是一种可行的放射增敏方法。逃避细胞凋亡是导致放射抗性的另一个重要途径。当DNA修复失败时，肿瘤细胞往往可通过上调抗凋亡蛋白Bcl - 2和下调促凋亡蛋白BAX来逃避细胞凋亡。[11, 12]靶向BAX/Bcl - 2途径已被证实可增强肿瘤的放射敏感性。因此，找到一种既能抑制DNA损伤应答途径又能促进肿瘤细胞凋亡的放射增敏剂，可有效克服近距离放射治疗中的放射抗性。

氢气作为一种医用治疗气体，已被证明具有抗肿瘤特性。早在1975年的研究就表明，高压氢气可促进皮肤鳞状细胞癌的消退。[13]由于氢气在水中的溶解度极低，常规的氢气输送方法，如饮用富氢水，不足以在肿瘤内达到具有治疗效果的氢气浓度。[14]随着材料科学的进步，近期研究越来越多地聚焦于可静脉注射以发挥治疗作用的产氢或携氢纳米颗粒。这种基于材料的氢气输送方法利用了实体瘤的高通透性和滞留（EPR）效应以及纳米颗粒的高载氢能力，有效提高了肿瘤内的氢气浓度。[15, 16]因此，材料科学的发展极大地推动了氢气在实体瘤治疗中的应用。此外，氢气的小分子尺寸使其能够迅速扩散到组织和细胞中，在那里它可以选择性地减少有毒的活性氧物质并调节线粒体功能，从而抑制肿瘤生长。[17]

我们旨在利用产氢材料解决实体瘤对¹²⁵I粒子治疗的放射抗性问题。这种材料的主要特点是能够缓慢释放氢气，其释放氢气的时长与¹²⁵I粒子近距离放射治疗约1个月的有效期相对应。此外，由于这种材料是通过介入方式植入肿瘤的，它必须具备良好的生物相容性。最后，该材料应便于与¹²⁵I粒子共同植入，提供结构支撑，并确保剂量均匀。因此，我们选择镁合金管作为近距离放射治疗肿瘤的放射增敏剂。近年来，可生物降解的镁合金因其潜在的临床应用价值而受到关注。[18, 19]镁以其可铸性、抗拉强度以及易获取性等特点，已被用于多种医用植入物，包括血管和骨支架等。[20, 21]研究表明，镁合金在实体瘤治疗中也能发挥重要作用[22, 23]，因为它们可与水反应生成氢气（H₂）、镁离子（Mg²⁺）以及氢氧根离子（OH⁻）。

在本研究中，我们旨在验证一种AZ31镁合金粒子链（AMASS）（图1）的治疗潜力。我们的首要目标是确定AMASS降解产生的氢气是否能增强肿瘤的放射敏感性，并阐明其潜在机制。AMASS是通过将AZ31镁合金管（AMATs）与放射性¹²⁵I粒子交替连接而制成的。第二个目标是评估这种创新结构是否能为¹²⁵I粒子提供结构支撑、简化植入过程，并减少介入放射科医生的植入时间和辐射暴露。