‘“粘液”可以保护大脑安全 - 并防止衰老 精选

已有 913 次阅读 2025-2-27 08:42 |系统分类:海外观察

大脑的血管（经过人工染色）内壁排列着光滑的分子，形成了一道抵御脑组织炎症的屏障。图片来源：Vsevolod Zviryk/科学图片库

一项针对小鼠的研究表明，大脑血管内壁的一层黏液状屏障可能是保护大脑免受衰老有害影响的关键所在。

该研究显示，这层黏稠的屏障会随着时间的推移而退化，这可能会让有害分子进入脑组织并引发炎症反应。通过基因疗法修复这层屏障，能够减轻老年小鼠大脑中的炎症，并改善它们的学习和记忆能力。这项研究成果于今日发表在《自然》杂志上。

加州斯坦福大学的诺贝尔化学奖得主、该研究的主要作者卡罗琳·贝托齐（Carolyn Bertozzi）表示，这一发现让人们关注到了一类此前了解甚少的分子——黏蛋白。这类分子覆盖在全身血管的内壁，赋予了黏液滑腻的质地。她说：“黏蛋白在人体中发挥着许多有趣的作用，但直到最近，我们才有了研究它们的工具。此前，它们一直是不为人知的。”

鼻涕状的屏障

黏蛋白是一种大型蛋白质，上面附着着碳水化合物，这些碳水化合物相互连接，形成一种富含水分的凝胶状物质。它们是血脑屏障的重要组成部分，血脑屏障是一个限制某些分子从血液进入大脑的系统。

长期以来，研究人员一直在寻找让药物绕过这一屏障以治疗脑部疾病的方法。此前的研究也表明，这一屏障的完整性会随着年龄的增长而受损，这意味着它可能是治疗与衰老相关疾病（如阿尔茨海默病）的重要靶点。

但在斯坦福大学的研究生索菲亚·施（Sophia Shi）决定专注研究血管内壁富含黏蛋白的糖萼层之前，科学家们对黏蛋白在这些变化中所起的作用知之甚少。施和她的同事研究了随着小鼠年龄增长，大脑中的糖萼层会发生什么变化。贝托齐说：“年轻小鼠血管上的黏蛋白又厚又饱满，充满活力。而在老年小鼠身上，它们则又薄又稀疏，且分布不均。”

研究小组进一步发现，老年小鼠体内某一特定类型的黏蛋白含量比年轻小鼠少。科学家们还表明，产生这些黏蛋白所需的酶活性下降，会导致血脑屏障变得更易渗漏。

而增强老年小鼠体内这些酶的活性，可以减少渗漏，并提高它们在学习和记忆测试中的表现。贝托齐说，老年小鼠可能会健忘，“它们无法像以前那样走出迷宫。但在我们修复了黏蛋白屏障后，它们在这些测试中的表现会更好。”

大脑中的滤网

西雅图华盛顿大学研究神经生物学和生理学的米歇尔·埃里克森（Michelle Erickson）表示，这项研究为探索血脑屏障的研究人员开辟了一条新的研究途径。她说：“这将在很大程度上推动该领域的发展。”

还有其他人对探索流经其他器官的血管糖萼层中可能存在的与年龄相关的变化感兴趣。日本岐阜大学医院研究血管疾病的急诊医生冈田秀司（Hideshi Okada）说：“衰老不仅仅是适用于大脑的概念。” 冈田尤其想在肾脏中探索这种可能性，因为肾脏在过滤血液方面起着重要作用，而且肾功能也会随着年龄的增长而下降。

埃里克森说，下一个重要问题是为什么黏蛋白对血脑屏障如此重要。它们可能起到物理滤网的作用，阻止某些分子穿过血管壁。但贝托齐表示，这些蛋白质可能还发挥着更复杂的作用——这一作用或许能揭示让药物穿过血脑屏障的方法。

她说：“我有一种预感，黏蛋白实际上在主动运输某些物质，或者排除其他物质。我们必须弄清楚这一点。” 

糖萼是对由细菌、上皮细胞，或其他细胞分泌的，覆盖在细胞表层的粘稠物的统称。鱼类表皮的粘液就是一种糖萼。这个名词的本意是指覆盖在上皮组织表面的，由上皮细胞分泌的多糖结构。介于荚膜和粘液层之间的结构称为糖萼。

糖萼(glycocalyx)是覆盖于血管内皮细胞顶膜表面的多糖蛋白复合物的总称。它通过一些主干支柱与内皮细胞连接，这些支柱包括蛋白聚糖(proteoglycans)和糖蛋白(glycoproteins)。二者相互作用形成一个网状结构，这样一些血浆源性和内皮细胞源性的可溶性生物大分子并入此网络构成糖萼基本结构。可溶性的血浆成分直接或间接(通过蛋白聚糖和粘多糖)相连。在糖萼的可溶性成分与血浆之间存在一个动态的平衡，这种平衡持续的影响着糖萼的组成和和厚度，同时糖萼收到酶和剪切力的作用不断脱落，同时生成与脱落之间新的动态平衡。

炎症几乎是所有疾病的共同基础，炎症反应达到一定规模，会导致系统炎症。炎症反应会产生一系列的病理生理过程，血管内皮细胞是参与局部和全身炎症反应的重要成分，炎症反应过程也会导致内皮细胞自身的破坏，其中一个典型的损伤特征就是血管内皮糖萼消耗，这会导致血管内皮细胞功能下降，带来更严重的损伤和后果。因此如何保护血管内皮糖萼，应该作为一个重要的抗炎症损伤策略。

氢气的抗炎症效应是最近发现的新现象，又因为氢气对人体的极大安全性，适合于多种病理过程，尤其是非特异性病理过程的干预策略。例如慢性代谢性炎症是许多慢性病的普遍表现，而慢性病由于病程长，损伤不剧烈，导致难以使用副作用大的强效抗炎症药物，但长期慢性炎症依然会导致血管内皮糖萼等的破坏。使用氢气作为一种长期抗炎症干预工具，如果能有效保护血管内皮糖萼，将对于许多慢性病导致的血管等末梢器官损伤带来重要价值。长期使用氢气对血管的保护，对糖尿病后心脏肾脏视网膜等器官的保护作用，也从另一个角度，证明了氢气抗慢性炎症的价值。

最近日本学者采用体外循环这种全身炎症导致的血管内皮糖萼损伤，观察到氢气吸入对血管内皮糖萼损伤的保护效果。给氢气预防慢性病血管和器官损伤提供了新的证据。

Hydrogen attenuates endothelial glycocalyx damage associated with partial cardiopulmonary bypass in rats | PLOS ONE

论文摘要

体外循环 （CPB） 会导致全身炎症和内皮糖萼损伤。氢气具有抗氧化和抗炎特性;因此，我们假设氢气可以减轻CPB引起的内皮糖萼损伤。将28只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为4组（每组n = 7），分别为：假手术组、对照组、2%氢气组和4%氢气组。对大鼠进行 90 分钟的部分 CPB，然后观察 120 分钟。在氢气组中，CPB期间通过呼吸机和人工肺给药，CPB后通过呼吸机给药60分钟。观察后，进行采血、肺提取、灌注固定，电镜测量心、肺、脑内皮糖萼厚度。4%氢组（5.7 ± 4.4 pg/mL）的血清糖萼成分syndecan-1浓度低于对照组（19.5 ± 6.6 pg/mL）和2%氢（19.8 ± 5.0 pg/mL）组（P < 0.001），但与假手术组（6.2 ± 4.0 pg/mL，P = 0.999）无显著差异。 4%氢气组心肺内皮糖酵母较对照组厚。与对照组相比，4%氢组血清和肺组织中的炎性细胞因子浓度（白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α）较低，血清丙二醛浓度也较低。与对照组相比，2%氢组血清syndecan-1浓度差异无统计学意义。然而，观察到血清和肺组织炎性细胞因子浓度以及血清丙二醛浓度的非显着降低。通过人工肺和自体肺施用 4% 氢气可减轻大鼠部分 CPB 引起的内皮糖萼损伤，这可能是由氢的抗炎和抗氧化特性介导的。

Iwata H, Katoh T, Truong SK, Sato T, Kawashima S, Mimuro S, Nakajima Y. Hydrogen attenuates endothelial glycocalyx damage associated with partial cardiopulmonary bypass in rats. PLoS One. 2023 Dec 19;18(12):e0295862.