亮点

- 现有软组织整合（STI）存在纤维与血管数量不足的问题，易发生破裂和感染。

- 软组织整合过程可大致分为两个递进阶段：炎症期和重塑期。

- 设计新型释氢植入体，通过免疫调节与促重塑耦合实现对软组织整合的序贯调控。

- 氢气（H₂）可激活MAPK信号通路促进细胞增殖，同时刺激牙龈成纤维细胞的促血管旁分泌作用。

文献信息

Yuan Y, Hou Z, Chen M, Yu J, Zhou M, Kang J, Wang T, Li P, Wei H. Sequential hydrogen-release implant for promoting the soft tissue integration through immunomodulatory and pro-remodeling coupling. Bioact Mater. 2025 Nov 19;57:514-530. 

作者单位：空军军医大学国家口腔疾病中心

摘要

与天然牙周围的软组织整合相比，植入体周围的软组织整合较弱，这对植入体的长期成功率构成重大挑战。为增强软组织整合，本研究开发了一种按需、长效释氢植入体，通过免疫调节与促重塑耦合实现对软组织整合的精准序贯调控。在炎症期，该系统响应局部弱酸性微环境按需释放氢气，清除73.6%的活性氧（ROS），诱导M2型巨噬细胞极化，从而构建促重塑微环境。在后续的重塑期，植入体借助层级纳米结构实现氢气的持续释放，有效促进胶原纤维形成和血管新生。值得注意的是，本研究提出氢气可协同激活牙龈成纤维细胞和血管内皮细胞中的MAPK信号通路，并刺激牙龈成纤维细胞的促血管旁分泌作用。该植入体实现了与软组织整合时间进程相匹配的氢气释放动力学按需转换，为增强软组织整合提供了巨大潜力。

图1 用于增强软组织整合的序贯释氢系统制备流程及作用机制示意图。(A) HP-MTi植入体的制备过程；(B) 软组织整合过程的序贯调控；(C) 氢气通过免疫调节与促重塑增强软组织整合的潜在机制。

1 引言

牙科植入体的需求逐年增长，由于其在缺失牙修复中的显著疗效，预计到2032年全球牙科植入体市场规模将达到81.7亿美元[1]。据报道，种植体周围炎症（包括种植体周围黏膜炎和种植体周围炎）的患病率高达63%，不仅影响患者生活质量，也给全球医疗系统带来沉重的经济负担[2]。作为抵御病原体入侵和感染的第一道屏障，软组织整合（STI）在预防炎症和维持植入体稳定性方面发挥着关键作用[3,4]。然而，与天然牙周围的软组织整合相比，植入体周围的软组织整合更弱，更易受到病原体入侵和外界刺激的损伤[5,6]。因此，增强软组织整合对于降低炎症发生率、保障植入体长期成功率至关重要，凸显了开发有效增强软组织整合策略的迫切需求。

植入体周围的软组织整合是一个多方面的过程，主要包括两个关键阶段：炎症期和重塑期[4,7]。在炎症期，募集到植入体部位的免疫细胞会产生活性氧（ROS）和促炎细胞因子，以清除细胞碎片并保护组织免受病原体感染。随后的重塑期主要特征为软组织细胞增殖与迁移、胶原沉积和血管新生[8,9]。尽管炎症在整合形成过程中起着关键作用，但过量氧化应激诱导的炎症失衡会延迟炎症期向促重塑期的转换，阻碍软组织整合[10]。近期，Chen等人开发了IL-4/聚多巴胺（PDA）涂层钛合金植入体，通过调控巨噬细胞分化构建促重塑微环境，从而改善软组织整合[11]。同时，考虑到薄弱的软组织整合主要源于胶原纤维和血管数量不足，促进胶原纤维和血管形成可增强软组织整合[12-14]。有研究报道，在钛植入体表面构建CCN2递送系统，通过促进成纤维细胞的细胞行为来增强软组织整合[13]。值得注意的是，这些前期研究多聚焦于单一阶段，采用的策略仅针对免疫调节或促重塑中的某一方面，缺乏对两个阶段的协同调控[12,13]。

作为一种生物活性气体分子，分子氢（H₂）可选择性清除高细胞毒性的活性氧（如羟基自由基•OH），且具有天然生物相容性，是治疗多种炎症性疾病的潜在制剂[15-17]。令人关注的是，越来越多的证据表明，氢气可通过促进胶原沉积和血管新生加速黏膜和皮肤创面修复，展现出良好的促组织重塑特性[18-20]。受此启发，我们推测氢气有望通过免疫调节与促重塑耦合，协同调控软组织整合的两个阶段。临床上常用的氢气治疗方式包括氢气吸入、富氢水口服和富氢盐水注射[21]。然而，由于氢气溶解度低、扩散性强，这些方法存在给药频繁、作用时间短等问题，极大限制了其在植入体周围的应用[22,23]。为增强软组织整合，需要一种精巧的设计以实现植入部位氢气的局部、持续递送。

本研究在钛表面构建了一种按需、长效释氢系统，用于序贯调控软组织整合（图1）。值得注意的是，该系统以氨硼烷（AB）作为pH依赖性氢供体[17,24]，实现了与软组织整合需求相匹配的动态释放速率转换。通过细胞模型和SD大鼠植入模型验证了该方法的有效性。在炎症期，所制备的植入体（HP-MTi）响应局部弱酸性微环境按需释放氢气。正如预期，氢气显著清除活性氧，诱导巨噬细胞极化，加速炎症期向促重塑期的转换。在重塑期，植入体的层级纳米结构限制了氨硼烷的水解，从而保证氢气的持续稳定释放，有效促进胶原纤维形成和血管新生。特别地，本研究提出氢气通过协同激活牙龈成纤维细胞和血管内皮细胞中的MAPK信号通路，并刺激牙龈成纤维细胞的促血管旁分泌交叉对话，进而促进组织重塑。总之，本研究提出的局部释氢策略通过适应局部微环境pH变化，序贯调控植入体周围软组织整合的形成，从而增强软组织整合，保障植入体的长期成功率。