东京牙科大学市川综合医院急救科

氢气的临床应用需要确立有效性、机制、有无有害现象、体内动态、给药途径和给药剂量。各种实验模型对各种病症发挥戏剧性的效果。另外，也可以认为对抗线粒体中引起氧化压力，引导抗氧化作用。目前被认为对人体无害。有可能对COVID-19的呼吸衰竭的进展有效果，IL-6的早期减少和氧化功能的改善趋势。

前言

氢气(H2)是自然界中存在的不含碳的能源，因此备受关注。美国宇航局(NASA)继续研究使用液化氢作为燃料，调查其对人的影响。除非热伤、冻伤或窒息的危险，LD₅₀不能设定，不存在包括致癌性在内的危险性(NASA,NSS1740.16)。本来包括人在内的高等动物就不具有氢化酶，所以不能有效利用氢。因此被认为是惰性气体。另外，一直以来使用含有氢气的混合气体预防潜水病，但没有出现健康问题的报告。

生物体内氢具有去除活性氧的效果，这在国内已经得到确认。从那以后，以脑梗塞、心肌梗塞、心脏停止后的症状为首的各种各样的病症都显示出了戏剧性的效果。如今从美容到集中治疗，各种各样的应用可能性被考虑。但是，对其原理的了解还在发展中。

宛如“梦幻特效药”的效果宣传。

虽然也能看到宣传和商业活动，但需要注意的是，目前还不存在通过临床试验完全确定有效的疾病。

本文将介绍氢气在医学上的发展现状。特别是，在考虑临床应用的情况下，必须确立其效果、有害现象、给药方法(表1)。此外，还将尝试考察一直困扰我们的COVID-19的可能性。

表1临床应用的要求

有效果

知道效果表现的机制

是否存在有害现象

知道有无毒性

了解体内动态

给药途径已被确立

已经确定了剂量

分子氢的临床治疗效果

从氢气的物理化学性质来看，对活性氧有较弱的还原作用。但是，由于生物体内不存在利用分子状氢的机制，所以分子状氢一直不被认为具有生理功能。但是，2007年在日本确认了生物体内活性氧去除的效果。大泽等人着眼于分子状氢的弱还原作用。对生物体具有强烈氧化压力的所谓“有害物质”

羟基自由基(·OH)和过氧化物自由基(ONOO)-)和被氢能选择性地消除。在此基础上，通过使用这些大量发生的脑缺血再灌注模型，发现氢气吸入会缩小脑堵塞区域。以此为契机，动物模型对各种病态具有戏剧性效果。心肌梗死模型也有同样的效果。对心脏停止后综合症有显著的效果。在冠状血流中断的心肌区域也观察到分子状氢的到达，显示吸入的分子状氢扩散到脏器内。也就是说，像脑梗死和心肌梗死这样血流中断的区域，氢气也能到达，通过血脑屏障、细胞膜和线粒体膜，其出色的扩散性使其能够迅速到达病变部位，达到了可以发挥效果的程度。此后，分子状氢的效果在缺血再灌注障碍、代谢综合征、炎症、癌症等近200种疾病模型中被展示出来，一部分正在尝试应用于人类。

在给人服用的报告中，显示对脑梗塞、心肌梗塞、心脏停止后症候群有疗效的可能性9-11)。目前，作为针对心脏停止后症候群的特定临床研究·先进医疗B(HYBRIDIITrial,jRCTs031180352)，正在进行双盲随机对照试验，目前正准备分析该结果。除了这种致命性疾病外，还显示了对角膜的效果。为了应用于人，需要确立给药方法和保证安全性。考虑到以确实的试验确定治疗方法的事，分子状氢的临床应用，现在还半途中。

氢气作用的分子机制

为什么氢对各种各样的病态有效呢?一直在进行机制上的探讨。也就是说，目前只是从现象论上说“氢有效”。最近的研究表明，氢会对多种病理产生效果，其中约半数与信号转导有关。也就是说，与其说氢对单个分子产生影响，不如说是对复杂的信号传递路径的网络工作产生效果了。

自由基是具有不成对电子的原子和分子，在生物体内主要是呼吸链、吞噬、前列腺素合成、P-450系统中发生。另外，在线粒体中作为ATP生成的副产物而产生。这些在信号传递和感染防御等生物反应中是不可缺少的，但也具有氧化应激的有害作用，与各种病理有关。过去，各种抗氧化物质经历了各种病理考验，但几乎没有一种候选物质既不破坏细胞内信号传导，又具有适度的抗氧化作用。前面提到的2007年大泽等人展示的研究成果，介绍了氢也有可能成为候选，具有划时代的意义。

起初，氢的主要功效是清除自由基，但近年来Keep1-Nrf2系列受到关注，作为有效发挥作用的机制逐渐得到共识。细胞在接触氧化应激亲电子物质时，表达诱导谷胱甘肽合成酶和血红素氧化酶1(HO-1)等氧化应激响应基因，努力进行生物防御。氧化压力的基因表达机制是通过Nrf2在转录水平的表达调节上激活基因表达。另一方面，在非氧化应激状态下，Nrf2被一种名为Keap1的因子留在细胞质中，抑制细胞核转移，从而抑制基因表达。综上所述，Keep1-Nrf2系通过减少活性氧种类来减轻炎症。近年来，Keep1-Nrf2系通过抑制白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素1β(IL-1β)的基因表达，显示出抑制炎症的作用。正统感受转录因子Nrf2有助于抑制抗氧化物质造成的伤害和炎症。氢通过激活Nrf2而具有抗炎作用。即，增强氢在氧化应激下被激活的Nrf2途径，对缺血再灌流、肺损伤模型、败血症中的脑损伤等有疗效。激活下游的效果器，包括超氧化物歧化酶(SOD)或过氧化氢酶。Nrf2基因敲除小鼠无法观察到这些效果。最近，大泽等人在LPS诱导败血症模型中表明，注射LPS后注射氢无效，而注射LPS前注射氢可提高生存率。也就是说，氢的提前注射促进了HO-1诱导，发挥了保护性效果。另外，研究人员还表明，利用培养神经母细胞，分子状氢引起线粒体中活性氧种类的积累，引起弱氧化应激，从而产生Nrf2类的抗炎作用。由此可以认为，氢对线粒体具有荷米西斯效应(图1)。

图1氢的作用机制

氢分子本身对在生物体内发生的由侵袭引起的活性氧的消除起作用。另外，也有人指出，可能会对线粒体产生轻度氧化压力，从而诱导Nrf2/HO-1通路，抑制过度炎症。或者通过除此之外的某种机制来抑制生物侵袭所带来的过度炎症反应，从而对减轻脏器损害做出贡献。

分子氢气的安全性和有害现象

氢作为燃料被应用于火箭和汽车等，在迈向脱碳社会中变得越来越重要。因此，很多市民对氢气抱有燃烧、爆炸等危险印象。但是，氢气的燃烧温度超过500℃，比汽油的温度还要高。另外，即使在氧气存在的情况下，4%以下的氢气也不会燃烧。因此，在考虑使用氢气进行临床应用时，必然要使用4%以下浓度的氢气，这样才能保证安全性。如上所述，氢一直被认为不会对人体产生作用。就是说，没有认识到是有害分子。事实上，NASA总结了各种报告，报告对人体无害，没有致癌性，LD50无法明确(NASA,NSS1740.16)。另外，在深海潜水时使用了约50%的氢气，但如前所述，毒性尚未报告。在我们进行的初步临床试验中，也没有发现严重的不良现象。因此，在医疗环境中使用4%以下的氢气，目前还没有出现令人担忧的安全问题。在临床或动物实验中使用氢气，氢分子比空气更轻更容易扩散，甚至可以穿透玻璃。像城市煤气一样储存在室内的心Vol.24No.1,2022根本没有分红。因此，在一般环境下，不必担心充满室内的高浓度会超过4%。体内动力学分子状氢实际上在人体内微量存在。从以前开始，空腹时呼气中的氢被认为是消化管发酵反应的指标，暗示消化管菌群的异常增殖，尝试应用于消化管疾病的诊断。这被认为是来自消化管(口腔内、胃、小肠、大肠)。据说，消化道细菌群每天会产生12L氢气。另外，据说进行大肠内窥镜前置后置的话，呼气中的氢气浓度会降低。另外，在胃里由胃酸引起的化学反应也会产生氢气。如果让动物吸入氚气，就会以氚水的形式排出，这是很早以前就知道的，而且主要发生在肠管内。也就是说，分子状氢是在体内，特别是在消化道内被产生或氧化而被吸入体内的。迄今为止，在动物实验或临床实验中都曾进行过吸入低浓度氢气的实验，最近才知道吸入的氢气是如何在体内分布的。如果单次吸入分子状氢气，气体会瞬间从肺被吸收到血液中，并流向动脉，之后动脉血中的氢气浓度会减少，缓慢地门静脉和静脉的氢气浓度会上升。即使静脉系统中氢气浓度上升，颈动脉中也无法维持其血液浓度，因此可以认为血液中的氢气已经通过肺排出。可以想象，饮用饱和氢水和肠道菌群产生的氢将主要流向门静脉系统，然后通过肺排出。事实上，在对乙酰氨基酚引起的肝损害模型中，腹腔内注射水氢对肝损害的预防是有用的。26)吸入气体似乎没有效果(未公布数据)。综上所述，氢气目前的主要投放方法吸入气体和饮用饱和氢水，其效果表现可能有所不同。

给药途径和给药剂量

目前对人体进行直接注射的主要方法是如上所述的饮用饱和氢水和吸入气体。对于水素水，虽然人们对其溶解的氢气浓度的信赖有所动摇，但仍在市场上销售。或者健身房等多提供水素水。但是，对于什么应该喝多少还不明确。因此可以说，饮用是极为现实且容易接受的给药方法，但需要慎重考虑。另一方面，如前所述，吸入气体时，考虑到燃烧的危险，在4%的浓度下使用被认为是原则。如心肌梗死和出血性休克模型等显示的那样，在动物实验中，大约2%左右最有效。一般认为1%以下或3%以上的效果比2%稍差，与其他药物不同，不会产生浓度依赖性的效果。关于给药时机，在急性期病态下，为了防止脏器等的损害，更早期给药是共识。考虑到有霍尔米塞斯效应，尽快采取是现实的。不过，关于该持续到什么时候比较好，还没有进行讨论，应该是今后的课题。

对于COVID-19

对人的肺炎的分子状氢的注射经验缺乏。根据此前进行的败血症模型和肺损害模型的实验结果，可以期待对肺炎的附加效果。另外，在细菌性肺炎的自验案例中，通过注射氢气，观察到炎性细胞因子浓度的显著降低。从2020年以来，SARS-CoV-2的传染病将彻底改变我们的生活，至今仍在肆虐，重症患者的救命之路依然困难重重。患病时，有一定比例的严重呼吸衰竭。另外，当然也要对其他新兴传染病做好准备。目前来看，氢虽然不能期待抗病毒作用，但分子状氢有抑制炎性细胞因子、抑制呼吸衰竭加重的可能性。氢气吸入不需要特殊设备和技术，只要使用4%氢气+96%氮素的混合气瓶和医院配备的氧气就可以简便地进行。或者在保证安全性的前提下，利用电解水的氢气发生装置将更加简便。氢无味无刺激，患者没有痛苦。在诊所和家庭治疗中也能立即应用。如果肺炎不严重化，就可以避免集中治疗那样庞大的医疗资源消耗，有望早期康复。此外，还可与抗病毒药物等一起使用，有望获得附加效果。如前所述，如果早期用药可以提高氢的医学效用，那么在病情恶化之前用药是最合理的。因此，如果在COVID-19中使用分子状氢的话，给轻症和中等症患者使用是最有效的。在中国，正在进行标准诊疗和氢气吸入(66%氢气+33%氧气)的比较试验。在这个探讨中作为自觉症状的呼吸困难的尺度得到了改善，安静时氧饱和度得到了改善。在此，与空气相比，通过气道的空气因加氢氧气阻力减小，从而减少了吸气的努力。

日本的某急救中心，在2000年4月的阶段，对于没有治疗方法的COVID-19患者，即使没有副作用的担心，稍微有效的治疗也能救命。在伦理审查委员会的许可下，在常规治疗中附加氢气(大阳日酸株式会社)。对中等症的氢吸入观察到早期CRP、IL-6的降低以及随之P/F比的改善(图2;未发表数据)。IL-6可以反映COVID-19的严重程度，如果氢与IL-6抑制有关，那么这将成为防止IL-6严重化的有效手段。

结语

本文概述了分子状氢在医疗应用上的可能性。分子状氢在急救集中治疗、移植医疗、癌症治疗等各种领域具有显著效果的可能性很高。在临床试验和治疗试验中，掌握它的是临床医生，临床医生对这种疗法的强烈期待，可以说是决定成败的关键。进行临床试验的知识积累，希望能够尽早应用于临床试验的日子到来。

图2人吸入氢气治疗肺炎

a)因肺炎引起的心脏停止后症候群注射过的经验。16小时的吸入观察到IL-6和TNF-α的减少(文献28))b)在COVID-19的临床经验中，4天1%的加氧氢能改善P/F比和IL-观察到现状6(未发表数据)。