发表时间：2024年12月23日

Smart Hydrogen‐Producing Nanoparticles with the Potential for Arthritic Microenvironment Regulation

摘要：关节微环境通过影响滑膜鞘并诱导软骨损伤，对关节炎的产生起着重要作用。氢气具有抗氧化和抗炎潜力，在关节炎治疗方面展现出良好前景，尤其在选择性降低自由基水平的同时能保留正常细胞的氧化还原反应。然而，氢气在体内留存时间短且在体液中的溶解度低，这对实现其最佳治疗效果带来了挑战。智能生物材料能对生理参数变化及外部刺激做出响应，可实现精准靶向及持续性局部治疗，从而维持治疗部位的局部氢气浓度。在本综述中，介绍了用于治疗关节炎的产氢纳米材料的最新进展，并对其临床应用面临的挑战和前景进行了评估。

作者来自上海健康医学院和上海交通大学附属新华医院等研究机构。

1. 引言

在肌肉骨骼健康领域，关节炎是一种以关节退变为主的突出慢性疾病。鉴于全球人口老龄化，因外伤、感染、恶性肿瘤以及骨质疏松性骨折导致的骨缺损等情况日益常见，使得关节炎的发病率不断上升。约有2.5亿人受关节炎影响。关节炎给社会和患者个人带来的经济负担相当沉重，每年的医疗费用在700美元至15600美元之间。炎症在关节炎的发生和发展过程中起着关键作用，影响着整个关节的病理变化。关节炎的发展过程可分为不同阶段。首先，关节软骨变软并失去弹性，逐渐使软骨下骨板暴露出来。其次，关节边缘软骨异常骨化形成类骨质，同时韧带退变导致关节疼痛、僵硬和畸形。最终，滑膜的附带炎症以及软骨下骨赘的存在使得巨噬细胞和神经血管成分的浸润增加，进而加剧了关节炎的进展。

目前关节炎的治疗方案局限于单纯的药物治疗或局部注射。非药物治疗措施包括体育锻炼、减肥、关节冲洗以及关节置换。关节炎患者的首选治疗方法是药物治疗，可能涉及口服镇痛药、非甾体抗炎药（NSAIDs）、特异性环氧化酶（COX）-2抑制剂以及阿片类药物。然而，这种治疗方法主要是缓解疼痛症状，对局部炎症的疗效往往有限。药物治疗无法改变关节的潜在病理变化，而且长期用药常导致各种副作用。例如，非甾体抗炎药、阿片类药物以及环氧化酶-2抑制剂通常会影响胃肠道系统、心脏和大脑。关节内注射皮质类固醇，如甲氨蝶呤、双氯芬酸和曲安奈德（TCA），是另一种临床选择。然而，据报道这些药物的消除速度较快。甲氨蝶呤、双氯芬酸和曲安奈德的半衰期分别为0.56 - 2.9小时、5.2小时和1.47小时。这种药物有效作用时间短的情况给控制持续性炎症反应带来了挑战。因此，迫切需要开发新的有效策略来治疗关节炎。

在关节炎病理中，炎症与活化的巨噬细胞有关，这些巨噬细胞会产生过量的活性氧（ROS），从而导致软骨细胞凋亡。氢气（H₂）是一种内源性气体，在生理和病理环境中均具有调节功能，展现出较高的生物安全性，是一种有效的治疗性抗氧化剂，具有显著的抗炎和抗凋亡作用。重要的是，氢气能够选择性地减少具有高细胞毒性的氧化性自由基，且不会干扰正常细胞的代谢氧化还原反应，也不会影响细胞信号传导中涉及的生理性活性氧产生。然而，由于其在体内留存时间短以及在体液中的溶解度极低，在治疗过程中实现氢气的最佳治疗潜力颇具挑战性。智能产氢纳米材料的发展使得能够向受影响的组织靶向且高效地输送氢气，从而为提高氢气的治疗效果提供了有效手段。氢气的治疗效果与其浓度呈正相关。而且，氢气是一种生理安全性很高的气体，即使在高浓度下也不会对正常细胞产生明显的副作用。

纳米材料是指在三维空间中至少有一维处于纳米尺度（1 - 100纳米）的材料，或者是由其基本单元构成的材料。由于尺寸小，纳米材料展现出独特的物理和化学性质，如表面效应、量子尺寸效应和宏观量子隧穿效应。这些独特的特性使得纳米材料在能源、电子、环境、生物工程以及化学等诸多领域有着广泛的潜在应用。然而，在生物医学领域，纳米材料存在一定局限性，包括生物相容性差、光稳定性不佳、靶向能力弱、肾脏清除速度快、对其他器官有副作用、细胞摄取不足以及血液留存率低等。因此，利用基于纳米材料的工具来改善治疗面临着挑战。所以，迫切需要制造出性能可精准控制的材料。

近年来，人们探索了多种纳米颗粒系统作为调节关节炎微环境的潜在药物递送机制。这些系统包括可生物降解的聚合物纳米颗粒、纳米颗粒复合水凝胶以及能够储存氢气、实现靶向递送和控释的无机纳米颗粒。“智能材料”（也称为“活性”“自适应”或“刺激响应”材料）这一术语指的是一种在使用过程中能可逆地改变特定性能，在受到一种或多种外部刺激时触发特定功能的材料。蒙托亚等人将生物材料与生物环境以及生物和细胞反应之间的相互作用水平分为四级，将这些材料定义为惰性、活性、响应性和自主性材料。第一级智能被称为惰性。具有生物相容性/生物惰性，即“不造成伤害”但也不提供额外生物益处的能力，是第一级智能的特征。这些材料在体内的应用展现出了一定程度的智能，尽管程度很低。第二级是活性智能，其定义为生物材料单向释放生物活性化合物的能力。第三级智能是响应性，生物材料能够通过释放特定治疗剂来感知并响应刺激。响应性生物材料能够检测或响应特定的体内和体外信号，从而使其能够启动/执行特定的生物功能。纳米材料的响应性可通过体内或体外的各种刺激来激活。在此背景下，体内来源是指位于生物材料邻近微环境中的信号或刺激，而体外来源则是指在体外发现的、不与生物材料直接相互作用的信号或刺激。体内和体外信号可大致分为三类：物理、化学和生物信号。体内物理刺激可能包括机械应力、活性氧、pH值、酶以及生物活性分子，而体外物理刺激可能包括光、温度以及电场或磁场。最先进的第四级智能代表自主性。它代表了最高程度的智能，生物材料能够根据周围环境和生物过程的变化自主调整其性能和治疗方式。这些生物材料不仅能在受到适当刺激触发后提供靶向/精准治疗，还能通过感知、响应和适应特定信号，以复杂的方式与周围环境相互作用。目前，最新一代的“智能生物材料”涵盖了活性、响应性和自主性这三个功能层级。这些生物材料旨在启动与细胞过程和微环境的定制化相互作用。图1展示了智能纳米材料响应特定体内和体外信号以调控炎症微环境的方式。其中，一些智能纳米材料能够响应特定信号以可控的方式释放氢气，确保治疗部位的氢气达到最佳局部浓度，以便在治疗过程中实现精准靶向和局部治疗，有效调控体内的关节炎微环境。因此，智能纳米颗粒的应用是关节软骨修复和再生的一种高效且有前景的方法。在此，我们首次对用于调节关节炎微环境的不同等级智能纳米材料开发的最新进展进行了系统性综述。