氢气用于癌症治疗的潜力【波兰】2023年
图1：氢疗法在癌症治疗中的潜在应用
氢的施用可通过不同分子机制发挥抗肿瘤作用，包括调节细胞内活性氧（ROS）生成、减轻受损组织的急性/慢性炎症、调节免疫反应，以及对癌细胞比对正常细胞具有更好的选择性，这与该治疗的良好安全性相关。
博洛尼亚大学的Giovanni Brandi教授（1,2）和Simona Tavolari博士（1,2）探讨了临床前和临床研究的发现，这些发现突显了氢疗法在癌症治疗中的潜力。
氢是最轻的化学元素，在大气中以无毒浓度（小于百万分之一）存在，是一种无色无味的气体。在人类体内，它由肠道中一些含有氢化酶的细菌通过厌氧代谢未被吸收的碳水化合物产生。然后，它部分扩散到血液中，并在呼气时从肺部释放。
长期以来，氢被认为是一种生理惰性气体，但最近的研究表明，氢具有显著的抗氧化和抗炎特性，这使得该分子的使用有可能适用于许多不同的临床场景，包括癌症治疗。
众所周知，与正常细胞相比，癌细胞表现出改变的氧化还原环境，具有更高的活性氧（ROS）生成速率，这是由于其不同的能量代谢通过有氧糖酵解（瓦博格效应）而非氧化磷酸化在线粒体中产生ATP。
ROS是高度不稳定的分子，由于其结构中存在一个或多个未配对电子，可轻易与碳水化合物、脂质、蛋白质和核酸发生反应。
由于严格调节细胞内ROS水平对正常细胞功能和存活至关重要，细胞具备内源性抗氧化系统；然而，当这种细胞防御系统效率较低时，就会发生氧化应激，有利于恶性表型的获得。
ROS的促肿瘤发生效应依赖于不同的分子机制，包括：
- 通过产生促炎细胞因子诱导急性/慢性炎症。
- 通过DNA单/双链断裂和8-氧代鸟嘌呤的形成诱导基因组不稳定性，这会导致G-T或G-A颠换。
- 激活参与细胞增殖和存活的信号转导级联反应。
- 通过诱导血管上皮生长因子和血管生成素的分泌促进肿瘤血管生成。
- 增加促进细胞迁移和侵袭的金属蛋白酶表达。
- 由于抑制CD8+细胞毒性T淋巴细胞的增殖和活化而诱导免疫抑制。
- 由于微生物群组成的变化促进肠道菌群失调。
与正常细胞相比，癌细胞中更高的ROS生成使其对细胞内ROS水平的变化更为敏感，为使用一些抗氧化分子作为可能的抗癌策略铺平了道路。然而，使用传统抗氧化剂如维生素C、维生素E和β-胡萝卜素的大规模临床试验并未达到预期结果。
据推测，这种失败可能与这些分子无法进入线粒体，从而无法有效降低细胞内ROS生成有关。相反，氢可以快速穿透线粒体等亚细胞器，并与羟基自由基选择性反应，形成水，而不影响正常的细胞氧化还原反应。
与氢抗肿瘤效应相关的分子机制
目前，一些临床前和临床研究支持将氢作为癌症治疗的可能治疗方法。1975年，Dole等人发表了第一项证明氢施用具有抗肿瘤功效的研究，他们报告了用这种气体治疗的小鼠模型中鳞状细胞癌细胞生长的减少。
从那时起，氢的抗肿瘤作用已在不同肿瘤类型和不同给药方式中被提出，包括吸入、饮用氢水、注射氢饱和盐水和浸泡在含氢水中。
总体而言，这些研究的发现表明，氢的抗肿瘤作用是通过不同机制介导的（图1），包括其调节细胞内ROS水平和一些抗氧化酶（如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽）表达的能力。
此外，已表明氢的施用可显著减少急性/慢性炎症引起的组织损伤。
炎症的减轻不仅依赖于该分子的抗氧化特性（事实上，炎症与氧化应激密切相关），还依赖于其抑制促炎细胞因子（如白细胞介素-1β、IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ）表达的能力，以及通过减少中性粒细胞和M1巨噬细胞浸润和恢复调节性T淋巴细胞来调节免疫系统活性的能力。
用于癌症治疗的氢疗法
自2017年以来，关于氢疗法及其在癌症治疗中潜在应用的研究数量稳步增加，表明这一主题在癌症研究中越来越受到关注。非常重要的是，在大多数这些研究中，氢的施用显示出对癌细胞相对于正常组织的一定选择性，同时具有良好的安全性。
尽管迄今为止尚无关于长期毒性的数据，但由于氢能够与羟基自由基选择性反应形成水，并同时通过呼气排出，因此不太可能发生与氢过量相关的副作用。
这些物理化学性质使氢不同于其他传统抗氧化分子，对于传统抗氧化分子，在人类中有效剂量超过最大耐受剂量。毫无疑问，目前可用的研究仍不成熟，无法就氢施用在癌症治疗中的作用得出明确结论；然而，这些初步研究中获得的令人鼓舞的结果强烈鼓励在不同癌症患者群体中进行进一步的临床研究。
作者单位
1. 博洛尼亚大学附属医院IRCCS医学肿瘤学，意大利博洛尼亚；
2. 博洛尼亚大学医学与外科科学系，意大利博洛尼亚。
图1：氢疗法在癌症治疗中的潜在应用
氢的施用可通过不同分子机制发挥抗肿瘤作用，包括调节细胞内活性氧（ROS）生成、减轻受损组织的急性/慢性炎症、调节免疫反应，以及对癌细胞比对正常细胞具有更好的选择性，这与该治疗的良好安全性相关。
博洛尼亚大学的Giovanni Brandi教授（1,2）和Simona Tavolari博士（1,2）探讨了临床前和临床研究的发现，这些发现突显了氢疗法在癌症治疗中的潜力。
氢是最轻的化学元素，在大气中以无毒浓度（小于百万分之一）存在，是一种无色无味的气体。在人类体内，它由肠道中一些含有氢化酶的细菌通过厌氧代谢未被吸收的碳水化合物产生。然后，它部分扩散到血液中，并在呼气时从肺部释放。
长期以来，氢被认为是一种生理惰性气体，但最近的研究表明，氢具有显著的抗氧化和抗炎特性，这使得该分子的使用有可能适用于许多不同的临床场景，包括癌症治疗。
众所周知，与正常细胞相比，癌细胞表现出改变的氧化还原环境，具有更高的活性氧（ROS）生成速率，这是由于其不同的能量代谢通过有氧糖酵解（瓦博格效应）而非氧化磷酸化在线粒体中产生ATP。
ROS是高度不稳定的分子，由于其结构中存在一个或多个未配对电子，可轻易与碳水化合物、脂质、蛋白质和核酸发生反应。
由于严格调节细胞内ROS水平对正常细胞功能和存活至关重要，细胞具备内源性抗氧化系统；然而，当这种细胞防御系统效率较低时，就会发生氧化应激，有利于恶性表型的获得。
ROS的促肿瘤发生效应依赖于不同的分子机制，包括：
- 通过产生促炎细胞因子诱导急性/慢性炎症。
- 通过DNA单/双链断裂和8-氧代鸟嘌呤的形成诱导基因组不稳定性，这会导致G-T或G-A颠换。
- 激活参与细胞增殖和存活的信号转导级联反应。
- 通过诱导血管上皮生长因子和血管生成素的分泌促进肿瘤血管生成。
- 增加促进细胞迁移和侵袭的金属蛋白酶表达。
- 由于抑制CD8+细胞毒性T淋巴细胞的增殖和活化而诱导免疫抑制。
- 由于微生物群组成的变化促进肠道菌群失调。
与正常细胞相比，癌细胞中更高的ROS生成使其对细胞内ROS水平的变化更为敏感，为使用一些抗氧化分子作为可能的抗癌策略铺平了道路。然而，使用传统抗氧化剂如维生素C、维生素E和β-胡萝卜素的大规模临床试验并未达到预期结果。
据推测，这种失败可能与这些分子无法进入线粒体，从而无法有效降低细胞内ROS生成有关。相反，氢可以快速穿透线粒体等亚细胞器，并与羟基自由基选择性反应，形成水，而不影响正常的细胞氧化还原反应。
与氢抗肿瘤效应相关的分子机制
目前，一些临床前和临床研究支持将氢作为癌症治疗的可能治疗方法。1975年，Dole等人发表了第一项证明氢施用具有抗肿瘤功效的研究，他们报告了用这种气体治疗的小鼠模型中鳞状细胞癌细胞生长的减少。
从那时起，氢的抗肿瘤作用已在不同肿瘤类型和不同给药方式中被提出，包括吸入、饮用氢水、注射氢饱和盐水和浸泡在含氢水中。
总体而言，这些研究的发现表明，氢的抗肿瘤作用是通过不同机制介导的（图1），包括其调节细胞内ROS水平和一些抗氧化酶（如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽）表达的能力。
此外，已表明氢的施用可显著减少急性/慢性炎症引起的组织损伤。
炎症的减轻不仅依赖于该分子的抗氧化特性（事实上，炎症与氧化应激密切相关），还依赖于其抑制促炎细胞因子（如白细胞介素-1β、IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ）表达的能力，以及通过减少中性粒细胞和M1巨噬细胞浸润和恢复调节性T淋巴细胞来调节免疫系统活性的能力。
用于癌症治疗的氢疗法
自2017年以来，关于氢疗法及其在癌症治疗中潜在应用的研究数量稳步增加，表明这一主题在癌症研究中越来越受到关注。非常重要的是，在大多数这些研究中，氢的施用显示出对癌细胞相对于正常组织的一定选择性，同时具有良好的安全性。
尽管迄今为止尚无关于长期毒性的数据，但由于氢能够与羟基自由基选择性反应形成水，并同时通过呼气排出，因此不太可能发生与氢过量相关的副作用。
这些物理化学性质使氢不同于其他传统抗氧化分子，对于传统抗氧化分子，在人类中有效剂量超过最大耐受剂量。毫无疑问，目前可用的研究仍不成熟，无法就氢施用在癌症治疗中的作用得出明确结论；然而，这些初步研究中获得的令人鼓舞的结果强烈鼓励在不同癌症患者群体中进行进一步的临床研究。
作者单位
1. 博洛尼亚大学附属医院IRCCS医学肿瘤学，意大利博洛尼亚；
2. 博洛尼亚大学医学与外科科学系，意大利博洛尼亚。
