氢气吸入用于头颈部癌症放化疗辅助治疗的潜在价值很大！
许多渴望使用氢气疗法的癌症患者，都希望氢气能帮助到自己，但要清楚的是，氢气不一定能直接治疗肿瘤，因为这方面的证据非常薄弱，但作为辅助疗法，减少传统的治疗副作用，其研究证据越来越多，也非常符合氢气效应的基本逻辑。千万不可因为盲目相信氢气能带来神奇，而忽视了有效治疗的措施。
Chitapanarux I, Onchan W, Chakrabandhu S, Muangwong P, Autsavapromporn N, Ariyanon T, Akagi J, Mizoo A. Pilot Feasibility and Safety Study of Hydrogen Gas Inhalation in Locally Advanced Head and Neck Cancer Patients. Onco Targets Ther. 2024 Oct 29;17:863-870.
目的：通过吸入氢气（H2）可能通过清除电离辐射产生的自由基和抗炎特性来缓解急性放疗毒性。本研究旨在探讨在局部晚期头颈部癌症（LAHNC）患者中，同步放化疗期间吸入氢气的可行性和安全性。
患者和方法：我们设计了一个初步的前瞻性研究，将同步放化疗与氢气雾化吸入结合起来。每位患者计划每周工作日接受33次剂量调制放射治疗（IMRT），并接受六周期的每周化疗。所有患者在IMRT前1-2小时通过插管或面罩每天吸入氢气1小时。主要终点是氢气吸入的可行性。完成至少20次氢气吸入的患者中有80%被认为是可行的。次要终点包括氢气吸入期间的安全性概况（生命体征和与氢气吸入相关的症状）以及CCRT期间的急性毒性。
试验结果：在2023年7月至2023年12月间招募了10名LAHNC患者。所有患者在治疗同日接受了氢气吸入和IMRT共33次。所有患者在氢气吸入期间和结束时的生命体征均稳定。在这33次吸入中，没有一名患者出现高血压或低血压。没有报告与氢气吸入相关的不良事件，如咳嗽、鼻出血、头晕、头痛、恶心或呕吐。在CCRT的第5周，有两名患者（20%）出现了三级白细胞减少症。三名患者（30%）出现了二级放射性皮炎和咽炎。
结论：对于LAHNC患者，结合氢气吸入的同步放化疗是可行且安全的。
引言
氢气具有小分子尺寸和中性电荷，能有效穿透并到达目标组织。它已被建议作为治疗各种与氧化应激相关疾病的潜在疗法。众所周知，自由基清除剂可以通过电离辐射（IR）的间接效应降低哺乳动物细胞中的氧化应激（OS）。活性氧物种（ROS）是通过水放射解产生ROS，是电离辐射诱导细胞损伤间接效应的主要原因。大多数电离辐射引起的副作用和对正常组织细胞的毒性是由羟基自由基（·OH），最有毒的ROS造成的。在这种情况下，抗氧化剂（如·OH清除剂）与电离辐射的结合可能防止正常组织损伤。
许多研究已经证实，氢气可以是一种新颖的抗氧化剂和治疗性气体（浓度低于4%时无毒），因为它能够选择性反应并还原最强的氧化剂，如·OH和过氧亚硝酸盐（ONOO–）。先前的几项研究已经表明了氢气吸入的疾病预防和治疗效果，机制包括抗氧化、抗凋亡、抗炎和自噬调节，从而减少了由电离辐射诱导的细胞中的氧化应激。此外，在体外和体内研究中，也展示了氢气吸入在照射前的放射保护效果，涉及胃肠道和心血管系统。
这些假设得到了早期研究的支持，这些研究表明，以不同形式（富氢水、氢气吸入）的氢气可以减少接受照射患者的氧化应激并改善生活质量，而不减弱其治疗效果。结果进一步表明，氢气的放射保护效果可能不仅由于直接清除·OH，还通过激活内源性保护机制。
最新综述结果认为，氢气（H2）选择性中和高度毒性的活性氧物种（ROS）的能力很可能是其治疗效果背后的主要且必要的机制。这种选择性清除有助于减少氧化应激，这对于其在治疗包括癌症在内的各种疾病中的可能应用至关重要。尽管在辐射过程中会迅速产生如·OH和过氧亚硝酸盐（ONOO–）等活性氧物种，但研究表明，由于氢气对氧化应激具有双重直接和间接效应，因此在辐射后给予氢气可能具有治疗效果。这一发现与许多文献一致，这些文献展示了氢气在动物研究中的放射保护潜力。
之前的一项研究调查了9名健康成人使用高流量鼻导管（15 L/min）吸入2.4%氢气24、48和72小时的安全性。他们发现，吸入2.4%氢气是可耐受的，没有临床显著的不良事件，也没有临床显著的生命体征、神经学检查、肺功能测试、心电图（ECG）变化或任何实验室变量的与长达72小时的氢气吸入相关显著变化。
根据2020年最新的GLOBOCAN数据，头颈癌（HNC）在全球排名第七位最常见的癌症，约占全球所有癌症诊断的4.5%。HNC的发病率和死亡率因地理区域和人口统计而显著不同。南亚和东南亚的发病率最高，这主要是由于这些地区广泛使用的致癌物槟榔和槟榔果。泰国的HNC年龄标准化发病率（ASR）约为每10万男性中有15.7例，每10万女性中有10.7例。它是该国五大最常见癌症之一，凸显了其重大的公共卫生负担。
同步放化疗（CCRT）是局部晚期头颈癌（LAHNC）的一种治疗方式。然而，大多数患者发生的急性毒性直接影响生活质量。报告称，放疗结合化疗的三级毒性为77%，而单独放疗仅占34%。口腔粘膜炎会影响吞咽肌肉，导致疲劳、厌食、脱水和营养不良。唾液腺是可能受到放疗损害的器官，口干症与龋齿感染有关。皮炎也是一个问题，因为一些患者无法忍受而退出治疗。
本研究的理由是调查氢气吸入作为LAHNC患者接受CCRT时的放射保护剂的潜力。假设是氢气通过两种机制提供针对辐射诱导损伤的保护：直接中和有害的活性氧物种（ROS），并激活身体的自然防御系统，增强抗氧化和抗炎反应。这种双重作用有望通过减少氧化应激和限制辐射相关损伤来提供广泛的放射保护，同时保留CCRT的治疗益处。
鉴于HNC患者中使用氢气吸入的数据有限，该研究被设计为单臂前瞻性初步可行性试验。研究的主要目标是评估向接受CCRT的LAHNC患者施用氢气吸入的可行性。次要目标包括评估氢气吸入的安全性概况，并监测CCRT治疗期间的急性毒性。
方法
患者
入选标准包括所有部位的局部晚期头颈癌（HNC）患者，年龄≥18-70岁，ECOG表现状态0-2，计划接受根治性CCRT。在我们的研究中，我们不排除患有颅神经VII、IX、X和XI麻痹的患者。如果患者有复发或转移性疾病、先前的头颈部照射或先前的头颈部手术（切口活检或切除活检除外），则被排除在外。对放疗或化疗有禁忌症以及有气管切开管的患者也被排除在外。本研究已获得清迈大学医学院机构审查委员会的批准，并在泰国临床试验注册处注册，编号TCTR20230627002。所有患者均获得了书面知情同意。
样本量
在医疗保健研究的试点研究中，确定理想样本量没有普遍建立的指导方针。虽然为试点研究和可行性研究提供样本量的合理性是必要的，但正式的样本量计算并不总是被认为是恰当的。如文献所建议，试点研究的样本量可以根据可行性试验的建议来估算。按照Stallard的方法，建议试点研究的样本量应大约是计划中的更大规模、决定性试验样本量的3%。基于这一提议，我们的研究选择了10名患者的样本量。
放射治疗
所有患者接受了总剂量为69.96 Gy的调强放疗（IMRT），对肿瘤大体体积（GTV）和高风险区域进行照射，中风险区域为59.4 Gy，低风险区域为54 Gy，分33次照射。
化疗
同步化疗包括每周顺铂（40 mg/m^2）或每周卡铂，其曲线下面积（AUC）为2.28。化疗方案取决于患者的肾功能或医生的判断。
氢气吸入
所有患者在每次照射前1-2小时通过插管或面罩每天吸入1小时氢气，使用连接到Hycellvator ET 100（Helix Japan, Co., Ltd., Tokyo, Japan）的设备。该设备采用电解系统产生99.99%纯度的氢气（空气中66%的氢气），流量为1.2 L/min。
评估
记录与氢气吸入相关的体征和症状（咳嗽、鼻出血、头晕、恶心和呕吐），在程序开始前、期间以及结束后立即进行。疲劳、厌食、口干、口腔粘膜炎、吞咽困难、恶心、呕吐、放射性皮炎和骨髓抑制等急性毒性每周评估一次，并根据不良事件通用术语标准（CTCAE）第5版进行分级。
统计分析
可行性定义为至少80%的患者完成至少20次氢气吸入。对所有接受至少一次氢气吸入的所有登记患者进行了意向治疗分析。基线特征使用描述性统计。根据频率报告CCRT毒性评估。
结果
患者
研究细节见表1。2023年7月至2023年12月间，有10名计划接受根治性CCRT的头颈癌患者参与了这项试点研究。大多数患者为男性（90%）。他们的年龄范围在30至68岁之间，中位数为58岁。所有患者均为局部晚期（III–IVB AJCC第8版）。最常见的原发部位是鼻咽部，有4例患者，其次是口咽部。8名患者被处方了每周顺铂，而2名患者接受了每周卡铂。
表1.研究中10名患者的详细信息
对CCRT的依从性
表1显示了对CCRT的依从性。所有患者都按计划完成了33次IMRT。中位总治疗时间（OTT）为49天（范围47-63天）。一名患者因3级白细胞减少而延迟化疗，另一名患者因2级放射性皮炎、吞咽困难和白细胞减少的组合而延迟化疗。
氢气吸入的可行性与安全性
所有10名患者在放疗当天完成了33次氢气吸入。根据本研究对可行性的定义（至少80%的患者完成至少20次应用），氢气吸入对于接受CCRT的头颈癌患者是可行的。关于氢气吸入的安全性，我们在所有10名患者的33次应用中没有发现任何与氢气相关的不良事件或症状，包括咳嗽、鼻出血、头痛、头晕、恶心和呕吐。在氢气吸入前、期间和立即之后的血压也是正常的。
CCRT期间的急性毒性
我们使用NCI CTC第5.0版每周评估急性CCRT毒性。每名患者在CCRT期间的最大毒性等级如图1所示。观察到1名患者（10%）出现3级白细胞减少。最常见的CCRT毒性是放射性皮炎、吞咽困难和口干，这些毒性在40%的患者中出现，且均为2级。
图1. CCRT期间的最高等级毒性（NCI CTC第5.0版）
肿瘤反应
平均随访时间为11.2个月（范围6-14），1名患者在完成CCRT后6个月出现肺转移并死亡，1名患者出现腋窝淋巴结转移。其他8名患者没有疾病证据。
讨论
尽管氢气是一种爆炸性气体，但它在蒸馏水或生理盐水中的溶解可以使其变得不具爆炸性且安全。大肠杆菌产生的氢气在人体内循环，尽管吸入富含氢气的溶液在生理上是无害的。几项研究探讨了健康志愿者和多种类型患者中氢气吸入的可行性和安全性。在八名健康成人中研究了一次长时间氢气吸入的安全性，从4到72小时不等。然而，未报告任何严重的不良反应。此外，与基线相比，在气体吸入期间未发现生命体征、器官功能测试（肺、神经、心脏）以及骨髓、肾脏、肝脏、胰腺和心脏器官异常的血清学测试有变化。18这是一项针对5名被诊断为心脏骤停后综合征（PCAS）患者的前瞻性研究。所有患者通过呼吸机接受了18小时的氢气吸入。未观察到与氢气吸入相关的不良副作用或事件。四名患者存活超过3个月，并且神经功能良好。30
化疗和放疗是癌症治疗中的常用方法；然而，两者都会导致相当大的氧化应激和炎症，从而导致健康组织的损伤。2015年，Meng等建议将氢气作为辅助疗法纳入其中，以帮助减轻这些副作用，因为其抗氧化和抗炎特性。
研究表明，氢气可以逆转顺铂引起的氧化应激并恢复抗氧化酶的活性。在动物模型中，氢气的给予显著增加了存活的听觉毛细胞数量，并对耳蜗提供了保护，使其免受顺铂相关毒性的影响。几项研究表明，在RT期间吸入氢气可以帮助最小化对血液和免疫系统的损害。
日本学者Akagi等 探索了氢气在改善接受化疗（XELOX方案）的IV期结直肠癌患者诊断中的作用。在本研究中，安排了每天3小时的氢气吸入，为期3个月，在55名患者中未观察到任何副作用。Kong等设计了一项关于鼻咽癌患者在放疗后听力损失的患者吸入氢气的研究。患者每天吸入氢气3-6小时，持续4-12周。未报告与氢气吸入相关的副作用，如鼻出血、过敏反应、呼吸困难、胸痛、头晕、恶心或呕吐。另一项回顾性观察研究对接受放疗的转移性癌症患者进行。1 该研究比较了每天吸入氢气并接受高压氧治疗的患者与仅在每次放疗后接受30分钟高压氧治疗的患者。该研究结果显示，氢气吸入显著减少了放疗的血液毒性，并未影响患者的生活质量。我们的研究设计不同，通过多次重复短程（1小时）的氢气吸入。所有10名LAHNC患者完成了33次1小时的氢气吸入，没有中断或任何副作用。
非血液急性毒性的一个关键方面是，HNC中的CCRT导致的条件如粘膜炎、皮炎和吞咽困难是严重影响患者生活质量的主要并发症。这些毒性构成了重大负担，通常导致严重不适和难以完成全部疗程。
我们发现只有一名患者（10%）发生了严重毒性（3级或更高），即3级厌食症。本研究中发现常见的是2级毒性，包括口干（40%的患者）、口腔粘膜炎（30%的患者）、吞咽困难（40%的患者）和放射性皮炎（40%的患者）。既往的大样本研究显示，576名接受IMRT的hNC患者中有62.5%的患者出现了严重的口腔粘膜炎。DARS Trialist Group的最新研究报告称，在接受标准IMRT的放疗期间，3级或更高急性毒性的发生情况如下：厌食症47%；口干33%；口腔粘膜炎56%；和吞咽困难58%。
CCRT引起的血液毒性对HNC患者治疗的连续性和有效性构成了重大威胁。这些毒性可导致治疗中断、化疗剂量减少、化疗周期延迟以及整体放疗时间延长的风险。及时和适当地处理这些毒性对于在管理副作用和维护最佳治疗效果之间保持平衡至关重要。
在我们的研究中，只有一名患者出现了严重（3级）白细胞减少症，导致整体治疗时间延长至63天。另一名患者也出现了2级白细胞减少症。与DARS研究相比，后者有9%的患者出现3-4级白细胞减少，4%的患者出现3级中性粒细胞减少，2%的患者出现发热性中性粒细胞减少。
我们研究中观察到的急性毒性等级较低且发生率低于其他研究，这些发现表明氢气吸入疗法作为一种新颖的治疗方法，特别是在急性护理环境中具有前景。虽然氢气吸入疗法的潜在益处很有希望，但由于迄今为止进行的研究还处于初期阶段，将其纳入当前临床方案需要谨慎考虑。大多数可用数据来自试点或早期阶段的研究，这些研究通常样本量小，缺乏确立明确的安全和有效性概况所需的强有力证据。
之前的动物研究已经通过直接作用于·OH和通过抗炎过程及宿主介导的抗氧化激活间接影响·OH的机制，展示了氢气的辐射保护作用。氢气吸入具有细胞保护作用，改善了由RT诱导的凋亡，这在辐射引起的损伤中起着重要作用。Zhao等研究发现，氢气可以诱导抗凋亡蛋白Bcl-2的表达并抑制死亡促进剂Bcl-2相关X蛋白的表达。根据我们的研究结果，氢气吸入可能是接受CCRT的LAHNC患者的一个有前景的治疗策略。需要进一步研究以调查氢气吸入在对抗LAHNC患者辐射诱导的不良效应中的保护作用所涉及的潜在机制。
在审查的677篇文章中，尽管氢气给药方法、研究设计和癌症类型存在差异，但各研究的结果一致。我们的结论为，氢气作为单独治疗或辅助现有癌症治疗的手段显示出潜力，有助于提高生存率、增强生活质量、改善血液参数和肿瘤缩小。
这项试验是关于头颈癌患者在CCRT期间进行氢气吸入的首个前瞻性试点研究，旨在评估这一干预措施在一个高度特定的患者群体中的可行性。严格的纳入和排除标准，例如排除带有气管切开管或分泌物问题的患者，限制了研究的范围。
虽然结果提供了宝贵的见解，但必须承认几个局限性。研究的试点性质，加上其小样本量和高度选择性的患者标准，限制了发现结果的普遍性。这种狭窄的关注点增加了选择偏倚的可能性，即在这个特定群体中观察到的结果可能无法准确代表更广泛的人群。
为了克服这些限制，未来的研究应旨在包括更大和更多样的HNC患者人群，以确保结果的广泛适用性。此外，更全面地追踪长期结果是了解氢气吸入疗法持续效果和潜在风险的关键。大规模的随机对照试验（RCTs）对于确认初步结果和确定氢气吸入的临床用途至关重要。另外，识别可靠的生物标志物，如氧化应激或炎症标志物，将提高氢气治疗方案的准确性。
结论
我们得出结论，氢气吸入是一种安全且可行的方法，适用于接受CCRT治疗的头颈癌患者。我们计划将进行一项前瞻性随机研究，以探索代谢组变化，并评估这种综合和补充治疗与CCRT结合在减少急性毒性方面的疗效机制。
